前言
我国高原面积达310万平方公里，约占我国陆地总面积的三分之一，高原面积之大、海拔高度之高和高原居住人口之多，乃居世界之。我国具有重要战略意义的西线边陲多地处高原，这里既是重要的少数民族聚集地，帮扶和维稳工作繁重；又有长期以来严重威胁我国战略安全的中印边界争端。近年来，随着现代交通设施的完善和发展，越来越多的旅游者和高原从业者来到高原，高原病日益成为影响健康的突出问题。玉树抗震救灾行动表明，如何快速有效地提高机体低氧耐力、预防和治疗急性高原病，是亟待解决的重要医学问题。此次地震救援行动中，部队装备的急性高原病防治药物为中药复方。根据我们的观察，在部队疾进高原的24h内，药物发挥药效缓慢，其作用有限。参加此次行动的专家指出，要根据玉树地震医学救援与保障中暴露的问题,抓住机遇,加大高原病防治创新药物研究,在对外军已装备药物进行仿制基础上,积极研发具有自主知识产权的创新药物。因此，从服务于军事斗争和非战争军事行动的角度来看，研究高原部队军事作业时的医学保障措施意义重大。大量研究表明，除了通过综合锻炼习服、阶梯习服、模拟低氧习服，以及适当的登高策略等方法外，药物干预是快速进驻高原时较为现实的预防措施。
平原人急进高原，未经习服，常因低氧而发生急性高原反应，症状诸如：头疼、心悸、胸闷、气短、乏力、睡眠障碍、外周水肿、恶心、呕吐、紫绀和少尿等，如处置不当，可继发高原肺水肿和高原脑水肿，严重者甚至导致死亡。低气压、低氧、低温、大风、干燥和强太阳辐射是高原特殊环境的主要特点，其中高原低气压性缺氧是是导致高原病的主要病因，而机体缺氧所致功能失代偿和靶器官受损是病变的基础。长期以来，军事医学科学院卫生学环境医学研究所对急性高原反应发生机制进行了较为系统的研究，认为其与低氧所致机体水转运失常和电解质代谢紊乱相关，提出肺循环血液氧合效率降低，体液转运失调，脑循环障碍为其发病的三个重要环节。
碳酸酐酶（Carbonic anhydrase，CA）是一族含锌金属酶，可逆性地催化CO2的水化反应,具体过程为CO2+H2O←→H2CO3←→HCO﹣3+H+。CA广泛地分布于哺乳动物组织,并且在体内渗透压调节、离子调节和酸碱平衡等生理生化过程中起着重要作用。研究表明CAⅠ、CAⅡ和CAⅣ可能是防治急性高原反应药物靶向碳酸酐酶抑制剂醋氮酰胺（acetazolamide，AZA）的主要药物靶标，而CAⅡ是人体中催化活性最高的碳酸酐酶同工酶。碳酸酐酶抑制剂（Carbonic anhydraseinhibitor）主要应用于临床治疗青光眼、肿瘤和癫痫等疾病，随着研究的深入，其在预防和治疗高原病方面显现出广阔前景。AZA是经典的磺胺类碳酸酐酶抑制剂，可有效缓解高原低氧暴露时人体因CO2排出过多及血液CO2分压降低所致的呼吸性碱中毒，被认为是预防和治疗急性高原反应的首选药物。作为靶向碳酸酐酶抑制剂AZA主要通过抑制肾脏碳酸酐酶活性，阻滞细胞内CO2+H2O→H++HCO3-反应,减少HCO3-的生成，产生代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒，以平衡低氧诱导的过度通气造成的呼吸性碱中毒，增加外周化学感受器对高原低氧的敏感性，提高通气量和血氧饱和度，并有助于改善睡眠，从而减轻急性高原反应症状。有学者提出低氧环境中醛固酮所致抗利尿作用加剧了肺和脑组织的水代谢失衡，因此设想AZA的利尿作用亦有助于防治急性高原反应。
AZA于1994年获得美国FDA批准正式用于临床，现在已被美国和欧洲等外军装备。但其不良反应较多，可能会降低常氧游泳耐力和高原劳动效能，限制其作为预防药物的推广，且在汉族人群中的疗效不佳。目前国内研究和使用的预防高原病、提高机体抗缺氧耐力的药物多以中药为主，效果尚待考察。因此，研制可装备部队的、安全的和有效的防治急性高原反应药物尤显迫切。甲苯磺烷唑胺是我所合成并拥有自主知识产权的新型化学结构碳酸酐酶抑制剂，其设计思路是在保留AZA抑制碳酸酐酶活性所必须的药效基团噻二唑环和-SO2NH2D基础上，以含有芳香环的对甲苯磺酰基或苯磺酰基，然后在氮原子上引入亲脂性基团以提高新化合物对碳酸酐酶抑制活性的强度和选择性，在提高疗效的同时降低不良反应。通过实验室前期研究，采用原核表达人源碳酸酐酶Ⅱ同工酶建立的抑制剂体外评价技术，发现甲苯磺烷唑胺对体外碳酸酐酶活性抑制作用强于AZA。然而之前尚未对甲苯磺烷唑胺是否具有提高机体缺氧耐力进行药效评价，以及其机制也未阐明。
研究内容一：对2010年4月青海玉树抗震救灾人群进行整群抽样，调查急进高原地区抗震救灾人员急性高原反应(AMS)的发病率，描述其分布特征，分析急性高原反应主要影响因素，探讨药物干预在大规模高原非战争军事行动中的应用前景。
研究内容二：采用经典急性低氧动物模型：密闭缺氧实验和急性减压低氧暴露实验，来评价甲苯磺烷唑胺对机体缺氧耐力的影响，并确定其剂量效应关系。在上述基础上筛选甲苯磺烷唑胺最佳剂量，观察其对体内碳酸酐酶活性的抑制作用和特点；采用预防给药的方式，观察甲苯磺烷唑胺对常氧条件下大鼠尿量及尿离子的影响，并探讨其改善机体缺氧耐力的可能机制。
研究内容三：高原低氧可破坏氧自由基生成与清除的动态平衡，抗氧化能力下降，氧自由基增加，一系列氧自由基反应使细胞膜结构破坏，产生脂质过氧化物（LOOH）及脂质自由基，使具有膜结构的内质网、溶酶体和线粒体损伤，膜流动性增加，通透性增加。实验室前期实验表明甲苯磺烷唑胺能够提高密闭缺氧小鼠存活时间，而AMS和HACE主要表现为神经学症状。因此我们模拟高原环境，从整体水平观察动物行为学变化、大脑皮质形态学改变、脑含水量、自由基损伤、AQP-4及VEGF的变化，探讨甲苯磺烷唑胺对急性低氧脑损伤是否有预防作用及其机制。
第一部分高原抗震救灾部队急性高原反应发病率……….15
第一章高原抗震救灾部队急性高原反应发病率………16
1研究对象………………16
2调查方法………………..16
第二章高原抗震救灾部队急性高原反应发病率………..20
1人口学及相关暴露因素基本特征………...20
2急性高原反应发病率及症状学特征………..20
3影响因素分析………..20
4讨论………………….23
第二部分靶向性创新药物提高机体缺氧耐力的作用................26
第一章甲苯磺烷唑胺提高机体整体水平缺氧耐力的作用.............26
第一节甲苯磺烷唑胺提高机体整体水平缺氧耐力的作用.............26
1材料与方法......................................................................26
2结果............................................................................28
3讨论............................................................................30
第二节甲苯磺烷唑胺提高机体整体水平缺氧耐力的可能机制.......32
1材料与方法.............................................................................32
2结果...........................................................................................35
3讨论...........................................................................37
第二章甲苯磺烷唑胺对急性缺氧所致脑损伤的干预作用.................40
第一节甲苯磺烷唑胺对急性缺氧所致脑损伤的干预作用....................40
1材料与方法................................................................................40
2结果.........................................................................................42
3讨论...................................................................................44
第二节甲苯磺烷唑胺对急性缺氧所致脑损伤的干预作用.............45
1材料和方法.........................................................................45
2结果.............................................................................................47
3讨论...........................................................................................52
综述............................................................................................60
3讨论
BBB是存在于脊髓和脑组织内的毛细血管与神经组织间的动态调节面，对维系脑的
