第一章前言
1.1癌症的现状及发展趋势
癌症是各类恶性肿瘤的统称，为机体在化学污染、电离辐射、微生物(细菌、真菌、病毒)、免疫功能紊乱等各种致癌因素作用下细胞生长增殖机制失常导致。其本质为细胞信号转导通路失调所致的细胞无限制增生。癌细胞除本身增殖失常外，还可释放多种毒素，并随体内循环系统或者淋巴系统转移至其他组织。Hanahan等认为肿瘤发生及发展有几大表现：即促使细胞分化的信号失控，细胞增殖的调节信号失控，细胞对凋亡机制的逃避，细胞的持续增殖、侵袭和转移，肿瘤血管的生成等。临床表现根据各种癌症的发生部位、病理形态及发展阶段而异，一般癌症的局部表现为肿块、疼痛、溃疡、出血、梗塞等。现有的研究发现，导致肿瘤发生的重要因素是吸烟和不合理的饮食。据世界卫生组织所述，进入21世纪以来，伴随人口老龄化问题的加剧、体育锻炼的缺乏、烟民人数的增多，癌症已经成为超过心脏病的头号全球杀手。截止到2010年，全球癌症患者已经达到1200万例，而癌症死亡人数已经超过700万。根据目前发展趋势，2020年癌症患者会达到1500万例。因此，抗肿瘤药物研究成为目前生命科学中意义重大且富有挑战的课题。
癌症常规的治疗方法包括放射治疗、手术切除、化学药物治疗。但这三种常规治疗方法的局限性越来越明显。手术切除和放射治疗虽然抑制肿瘤恶化，但对肿瘤的转移却没有成效，而且毒副作用相当显著。化学药物治疗虽然在癌症治疗中有着重要作用，但其导致的耐药性及对正常细胞的细胞毒性大大限制了其临床应用。二十世纪分子生物学取得了巨大的成就，如1911年Rose发现肉瘤病毒、1912年发明了细胞体外培养技术、1914年发现肿瘤可能由于染色体变异导致、1928年发现了X-射线诱发突变、1953年确证了DNA反式双螺旋结构。肿瘤生物学及致病机制的研究随之不断深入，抗肿瘤药物的研究观念也开始从常规的细胞毒性药物研究转向以癌症相关分子为靶点的靶向药物研究，以期达到药物在肿瘤组织的富集、降低药物毒性、增强药物特异性、提高药物生物利用度的目的。
1.2靶向抗肿瘤药物的分类及作用机制
目前，分子靶向治疗策略根据靶向位点不同可分为：（1）针对实体肿瘤的细胞本身；（2）针对癌细胞生长转移的微环境即实体肿瘤的间质。其中针对癌细胞本身的靶点分子研究较多的为蛋白激酶、细胞周期调节因子等。
蛋白激酶：蛋白激酶作为已知最大的蛋白超家族，占所有药理学靶标的1/4以上，它的重排、突变等均可导致肿瘤的发生。目前，针对此类靶标的药物研发相对比较成熟。蛋白激酶主要包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，其中酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的控制中心，主要功能是把腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)中的磷酸基团转移到下游靶蛋白分子的酪氨酸残基上，使靶蛋白发生磷酸化，激活蛋白激酶，完成细胞生物信号的转导，从而调控细胞行为。
超过50%的原癌基因或者原癌基因表达产物都具有超常的酪氨酸激酶活性，所以酪氨酸是目前研究最多的抗肿瘤药物靶点之一，目前已经上市的小分子靶向抗肿瘤药物大部分属于酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶受体（RTKs）分为血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、成纤维细胞生长因子（FGF）受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等。2001年5月，诺华公司研发的特异性蛋白激酶抑制剂伊马替尼[imatinib，又名格列卫(gleevec)]被FDA作为第一个蛋白激酶抑制剂批准上市，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，打开了靶向抗肿瘤药物研究的新局面。最近发现它对其他肿瘤细胞也有较好的抑制作用，如胃肠道间质瘤（GIST）等。2002年，吉非替尼[gefitinib，又名易瑞沙（Iressa）作为第一个选择性EGFR抑制剂被FDA批准上市，它是一种苯胺喹啉类小分子化合物，可以口服，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。2004年11月，另一种选择性EGFR抑制剂埃罗替尼[Erlotinib,又名特罗凯（Tarceva）]在美国上市，用于治疗转移性或晚期NSCLC。以上三种酪氨酸蛋白激酶抑制剂均可与ABL激酶的ATP结合位点结合，阻断与BCR-ABL相关的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长增殖。值得注意的是2005年12月在美国上市的索拉非尼[8]，它可同时作用于PDGFR，Raf，c-KIT，VEGFR-2，VEGFR-3等多种酪氨酸激酶，具有阻止肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤血管生成的双重作用，是典型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。因此，索拉非尼的上市提示了抗肿瘤药物研究的新方向，即基于多靶点药物通过靶向不同的靶点，可在细胞效应上产生协同作用，在提高治疗效果的同时，可以改善由高选择性抑制剂带来的耐药性。此外，还有尼罗替尼、拉帕替尼、达沙替尼、舒尼替尼、依维莫司、帕唑帕尼、凡德他尼等相继上市的药物以及瓦他拉尼、阿西替尼、Neratinib、Masitinib等一些正在研发阶段的药物都大大推动了靶向抗肿瘤药物的研究进程。
第二章3-溴丙酮酸FAP-alpha酶激活前体药物的设计................13
2.1化合物的合成路线设计.......................................13
2.2化合物的合成探索.............................................15
2.3实验部分.................................................16
2.4结果与讨论.................................................21
第三章总结与展望..............................................25
3.1课题创新性................................................25
3.2总结.......................................................25
3.3展望......................................................25
参考文献.....................................................27
第三章总结与展望
3.1课题创新性
随着人口结构老龄化、烟民人数增多等问题的日益严峻，癌症患者的人数正与日俱增，抗肿瘤药物的研究也成为药物研发领域的热点，靶向抗肿瘤药物以其低毒高效的特点得到大家的青睐，而FAP-alpha酶作为一种新的靶点分子，目前对它的研究还不是很透彻，除单抗及酶抑制剂外，FAP-alpha酶介导的酶激活式前药鲜有报道，故本课题立意新颖，具有创新性。
3.2总结
本课题分别通过两种不同的路线，对目标化合物进行了合成探索，但最终都因与丙酮酸的酰化反应没有做成功，分析原因可能分两个方面，一方面由于丙酮酸自身结构的特点导致，大量文献证实邻二羰基结构均可成为亲核反应的进攻位点，羰基邻位α-H的存在导致羰基与烯醇式的互变异构，这就使反应相当复杂，同时给化合物的分离带来难度。另外一方面由于丙酮酰氯与酰肼的反应本身导致，据文献报道，类似反应邻二羰基酰氯与苯甲酰肼的反应产率都很低甚至不反应，其原因还有待进一步研究。
除以上目标产物，本课题得到意外的两个化合物N,N-二异丙基-1'-氨基-1'-亚胺基丙酮酸甲酯和2-羟基丙烯酸异丁酯，本文对其产生的机理做了合理的解释，并通过了一定的实验验证。这也进一步说明了丙酮酸存在的情况下确实会发生一些特异反应。
3.3展望
虽然全球范围内的癌症形式依然严峻，但我们也必须看到癌症治疗方面已取得令人振奋的成果，随着生物技术的飞速发展，针对癌症的研究持续深入，传统的医疗手段得到不断完善，而更多的肿瘤细胞的靶标分子不断被发现。
以FAP-alpha酶为靶点的药物研究相对较少，很多药理作用机制、毒理作用等都有待进一步的研究确证，因此，以FAP-alpha酶为靶点的抗肿瘤药物研究在生命科学研究领域开始活跃，以FAP-alpha酶特异性底物为引导剂，以有细胞毒性的小分子化合物为抗肿瘤有效成分，两者有效组合，将会为肿瘤的靶向性治疗带来希望。
参考文献
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