中西医结合的深入发展,加速了中西药的并用。而中西药并用时,某些药物诱导或抑制对细胞色素P450酶( cyto-chrome P450,CYP)并存在个体差异,从而导致合用药的药代动力学发生改变。因此,了解这方面知识,对指导临床合理用药具有重要的意义。中药成分虽复杂,但其单体或有效成分在体内的代谢变化与西药一样通过CYP代谢,同时可能对此类酶产生影响。
1 细胞色素P450酶
是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶,还原状态下与CO结合在波长为450nm处有一最大吸收峰,故名之。此类酶主要在肝脏中,也广泛分布于肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等肝外组织器官。1.1 CYP450系的命名方法 1993年Nelson等制定了根据P450基因超家族内的进化关系的统一命名法[1]:第一个数字表示族,第二个字母表示亚族,第三个数字表示某种特殊的酶,如CYP2D6。1.2 与药物代谢关系 密切的CYP药物间相互作用与一些P450同工酶密切相关[2]。1.2.1 CYP1A。CYP1A1广泛存在于肝外组织,参与代谢烃类致癌物的代谢。CYP1A2则主要存在于肝脏。参与芳香胺、杂环胺及一些含卤烃化合物和某些黄嘌呤类药物的代谢及许多前致癌物和前毒物的活化。1.2.2 CYP2家族。是个大家族,包括2A、2B、2C、2D、2E亚家族。对人2A亚家族的研究尚不多。其中CYP2A6可羟化香豆素类化合物。CYP2C9在肝微粒体中占20%,参与许多不同性质的药物并在前致癌物、前毒物的活化代谢。CYP2D6具有遗传多态性,能代谢30多种药物。CYP2E1参与多种小分子外源物如氟烷、茶碱、乙醇等的代谢和活化。1.2.3 CYP3A家族。以CYP3A4为主,是成人肝脏中的主要亚型,它的底物覆盖广泛。它通过C-或N-脱烃、C-羟化等反应参与大多数口服药的生物转化,被认为是药物首过效应的主要酶,也是药物造成相互作用的重要原因[3]。
2 中西药并用对CYP的影响
中西药并用影响CYP引起的药物代谢性相互作用报道的日益增多,引发了人们对此问题的关注和研究。2.1 呋喃香豆素类衍生物与西药并用对CYP的影响 白芷、当归、前胡、柴胡、防风、独活等均含有呋喃香豆素成分。研究显示,葡萄柚汁通过选择性抑制肠壁组织上的CYP3A4,减少药物首过效应而抑制非洛地平的代谢[4]。当归多糖诱导P450酶有恢复泼尼松龙引起的酶活性改变的作用[5]。白花前胡中总香豆素抑制CYP1A1、2E、2C11、2B的活性[6],从而影响许多合用药的代谢。2.2 黄酮和黄酮衍生物与西药并用对CYP的影响 银杏叶、黄芩、葛根、槲皮素、洋芹类、柚皮苷和柚皮素、橙皮素等均含黄酮/黄酮衍生物。它们对CYP的影响以及所引起的药物相互作用尚处在动物实验和人体肝微粒体体外实验上。槲皮素可以降低人肝微粒体中CYP1A1的活性[7],菊花提取物抑制大鼠肝微粒体细胞色素CYP2E1[8],葛根素对肝CYP1A、3A有诱导作用,同时可能也诱导CYP2A、B、C[9],当与西药合用时可能会发生药代学的改变,应适当调整给药剂量。有研究显示,银杏叶提取物诱导大鼠CYP1A2,并显著影响普洛奈尔的血药浓度[10]。2.3 宽叶连翘提取物与西药并用对CYP的影响 宽叶连翘提取物具有良好的抗抑郁作用而得到广泛应用,不良反应的报道也日趋增多。研究发现,宽叶连翘提取物诱导CYP3A4、对CYP2D6无明显影响[11],另有研究发现,宽叶连翘提取物诱导CYP3A4、2E,抑制CYP1A2、2D6[12],从而引起许多合用药,如地高辛、华法林等代谢的改变。2.4 甘草与与西药并用对CYP的影响 杨静等[13]研究发现, 18ɑ-甘草酸二铵有抑制CYP450的作用,但当与五味子配伍时诱导CYP450而加快丙米嗪和利多卡因的体内代谢[14, 15]。对这一问题的研究还有很多,如马兜铃酸抑制CYP1A[16],从而引起通过CYP1A代谢的合用药药代学的改变;盐酸小檗碱与环孢素A合用有抑制CYP3A、1A1、2B1、2C11、2E1的作用[17]。
3 中西药并用影响CYP的机制
影响中西药并用效果最常见的原因是CYP的诱导与抑制。酶的诱导可增加生物转化率,从而降低原形活性药物的药效,但如代谢形成活性药物则增加药效或毒性。某种CYP的抑制则增加了其代谢的药物浓度,延长药理作用时间,并增加药物的不良反应。另外,酶的诱导/抑制数量与种族、性别、疾病、诱导/抑制剂的半衰期和剂量及肝功能等相关。3.1 诱导机制 如某个药物能使一种或多种CYP的含量或活性增加,从而刺激合用药生物转化时即发生诱导。诱导剂通常对特定的CYP有专属性,有些药物还可诱导自身的转化。3.1.1 DNA转录水平增强。肝细胞浆中Ah受体有两个亚单位组成,能以较高的亲和力与多环芳香烃结合,形成复合物后转移到细胞核内激活编码特定CYP的结构基因使DNA转录水平增强。3.1.2 mRNA增加或/和蛋白质翻译效率增加。乙醇、丙酮等小分子物质通过增加mRNA或/和蛋白质翻译效率使CYP2E1增多。苯巴比妥通过磷酸化作用增加转录因子作为正调节因子的亲和力与CYP2B的结合。3.1.3 酶蛋白稳定性增加。通过触发CYP蛋白的调节亚基使酶蛋白空间构象发生改变,从而稳定酶蛋白。3.1.4 双向诱导调节机制。是一种特殊的诱导机制,即有些诱导剂使某种CYP先受抑制,随之出现诱导,多次给药后诱导与抑制耦联发生,最后净效应使CYP水平升高。这是因为CYP活性部位先被诱导剂占据一个相当长的时间,受到竞争性抑制作用的机体由于缺少可利用的CYP,基因阻抑被解除,致使转录水平增强。3.2 抑制及机制3.2.1 竞争性抑制。最常见发生在两种以上药物竞争同一酶的活性部位互为抑制。这是底物重叠性决定的。3.2.2 非竞争性抑制。某些药物经CYP450代谢后成为抑制性化合物,再与CYP450形成相对稳定的复合物,使CYP450处于一种非活性状态,这种作用时间较长,临床意义较大。3.2.3 混合性抑制。表现出竞争性抑制和非竞争性抑制的共同特点,但常以一种为主。3.2.4 不可逆抑制。可能与P450-MI络合物形成使CYP结构被破坏或蛋白质修饰的永久性失活有关。3.2.5 干扰蛋白质合成。使用一些药物干扰了CYP蛋白质的合成。
参考文献
[1] Nelson D R,KamitakiT,Waxman D J. The P450 Superfamily:Up-date on new sequences, genemapping, accession numbers, earlu triv-ialnames ofenzymes, and nomenclature[J].DNA and CellBiology,1993, 12(1): 1
[2] 朱大岭,韩维娜,张 荣.细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用[J].医药导报, 2004, 23(7): 440
[3] David SE, eta.l In vitro and pharmacophore insingts intoCYP3A en-zymes[J]. PharmacecologicalSciences, 2003, 24(3): 161
[4] Kenneth SL.Grapefuite juice increases felodipine oralavailability inhumans by decreasing intestinal CYP3A protein expression[ J]. JClin Invest, 1997, 99(10): 2545
