队列研究与随机对照试验的方法学比较

<P>在临床科研中,在考虑到所要研究的相关因素后,研究者据此所采用的研究设计的强度在临床科研中即成为医学证据的重要方面。我们通常用随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)来提供治疗和预防的证据,而对病因学的研究等则用观察性研究而非随机对照试验。例如作为仅次于RCT证据的队列研究(cohort study)可以减少选择和测量偏倚[1]。但RCT自身也有其方法学的不足。作为对RCT方法研究疗效的补充,目前前瞻性队列研究已开始被用于治疗性研究的评价,为了使观察性研究方法能够得到正确地运用和报告,国际上已为观察性研究的报告质量制定了规范———加强观察性流行病学研究报告的质量(STROBE)[2]。笔者在科研设计实践和文献阅读中反复地比较队列研究和RCT的设计方案后,在对临床医生的培训中发现临床医生对这2种前瞻性研究方案的认识存在混淆和误区,特别是对队列研究设计方法存在诸多认识上的问题,为此本文对这2种方法加以介绍,并通过案例分析,加深临床研究人员对2种设计的理解。</P> <P>1定义</P> <P>队列研究是指将尚未发生所研究疾病或结局的人群,按是否暴露于某研究因素(或接受某种治疗)分成暴露组(治疗组)和非暴露组(对照组),随访适当长的时间,比较2组之间所研究疾病的发生率或病死率的差异,判断暴露因素与疾病之间的关系的观察性研究方法。该方法属于分析性流行病学的研究方法,最初用于病因和危险因素研究,近年来开始引入防治措施的疗效评价。RCT是目前公认的治疗性临床研究方法的金标准,用于临床医学研究已有50多年的历史。该设计方案是采用随机分配的方法,将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组,然后给予相应的试验措施,在一致的条件下或环境里,同步地进行研究和观察试验效应,并用客观的效应指标,对试验结果进行测量和评价[3]。该方法属于干预性研究,主要用于疗效评价。</P> <P>2队列研究与随机对照试验的方法学比较</P> <P>2.1设计方面的比较选择恰当的研究设计是科研的关键,必要时应阐明理由,这样的结果才有利于他人判断,能决定在多大程度上解决研究的问题,并需通过医学伦理委员会审核。2.1.1选择队列研究优点:由于在观察性研究中,临床治疗被看作为暴露因素,而不是将实践中的治疗作为研究的干预措施来看待,因此,观察性研究更接近于临床实际。前瞻性队列研究由于其设计不看作人为施加的干预,更能体现中医特有的辨证论治特点,尤其适合长期随访结局的观察,因此有较好的可行性和较高的论证强度,其循证医学的证据等级为Ⅱ级。严格设计的队列研究采用多因素统计分析可最大限度地减少临床治疗中的干扰因素,且不会系统性地过度评估治疗效果的程度[4]138。如新加坡的一项设计严谨的队列研究[5],以饮食纤维作为暴露因素,以是否出现新发生的咳痰作为终点结局,对基线资料、饮食分析、随访和混杂因素、统计方法等都有严格的规定,在当地63 257名中国中年人中进行了5年的问卷调查,有49 140人完成随访,显示多吃水果和大豆类等含纤维素高的食物可以减少慢性呼吸道症状的发病率,证据可靠。缺点:该设计主要的缺点是混杂和失访。然而,严格精心的设计并整合其他方法,可以提高结果的可靠性和研究对象的依从性。研究者在分析时要充分识别哪些是影响结果的混杂因素。另外,队列研究不适于观察事件发生率过低的疾病研究,因该情况所需的研究对象的数量不易达到。选择队列研究还应交代是前瞻性、回顾性还是双向性研究,是否采用多中心、大样本等研究方法。2.1.2选择RCT优点:临床试验可作为一个模拟临床模型的基础,并指出怎样收集缺乏的信息,为将来的临床研究提供方向和主题[3]。通过试验的标准化设计和同质性样本可控制各种变量、混杂因素等,以避免系统误差、最小化偶然误差,更易检测到临床效果。如在一项以研究中西医结合治疗和西医治疗调节严重急性呼吸系统综合征(SARS)患者淋巴细胞和T细胞亚群的疗效为目的的临床试验中[6],用区组随机法将患者分为中西医结合组和西药组,基线具有可比性,有严格的诊断、纳入和排除标准,详细交待了评价标准、质量控制、不良反应报告措施,有明确的统计分析,设计严谨,因此试验结局是可信的。RCT统计时应注意采用意向性分析。如在香港的一项研究针灸配合中药治疗季节过敏性鼻炎的随机对照试验中[7],参加试验者65人,但最终完成者共61人,分类变量采用意向性分析显示针灸配合中药组有效率72.7%,安慰剂对照组81.2%,结论为针灸配合中药治疗该病不能额外缓解症状。可见意向性分析可避免分析中的偏倚,内在真实性高,可证明治疗效果与干预措施间的高度相关性。缺点:RCT为尽量避免研究结论出现偏倚,试验对象必须严格地保证诸如性别、年龄、病程和并发症等非研究因素的组间均衡性。然而在实际操作中,尤其当试验的时限较长时,随着样本失访、无应答、干扰、沾染和退出等情况的不断出现,当试验结束时就很难再保证非研究因素仍具有组间均衡性,从而直接导致研究结论的论证强度大大下降。尤其对中医治疗而言,RCT大多以单一的中医方剂或药物治疗不同的辨证分型,既不符合辨证论治的原则,也严重影响了临床疗效评价,甚至与治疗原则存在伦理冲突,影响对治疗结果的评估。例如有人[8]用固定的中草药处方对45例丙肝患者进行了前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、为期12周的预试验,结论为中草药治疗丙肝无论在临床生化指标上还是在生活质量上都是无效的。但作者最后分析原因认为,由于该试验采用的是固定处方,与传统的中医辨证论治不一致,处方中的成分和剂量也与之前报道的不一致,且入组的患者都是典型的中年男性白人患者,样本量也较小,特别是严格的纳入和排除标准很可能把有可能会从治疗中受益的患者排除了,因此该试验结果不能推断出其他中药制剂治疗丙肝无效。选择RCT应交代是否采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照等临床试验方法。严格的设计应参照随机对照试验报告规范条目(CONSORT)声明[9]。2.2研究方法的比较2.2.1研究对象选择研究对象将决定研究结果的代表性、适用性,因此必须基于有明确的西医诊断标准、中医辨证分型依据、纳入和排除标准。以往的文献中很多研究没有加以说明,而且有可能作者只是单纯地选择疗效好的病例给予报告。因此要注意样本人群选择是否存在选择性偏倚。队列研究的病例人群是自动形成的,不能主观干预,故不可规定太多。而RCT对基线资料要求有严格的可比性,对纳入和排除标准要求相对较严格,并要有病例的剔除、脱落及终止试验标准。2.2.2研究时间队列研究可以选择随访的方式长期观察疗效。RCT一般时间较短,并在预先计划的终止时间结束。可根据不同情况考虑提前结束试验或适当延长随访时间,总之观察时间必须允许足够的临床结局出现。2.2.3治疗措施队列研究中,被观察人群是否接受某治疗是研究者不能控制的,是患者事先自愿选择或医生根据病情需要决定的,故研究者应围绕如何在随访中收集与治疗相关的必要信息设计采集指标。如一项关于家庭中给予土根糖浆对儿童中毒影响的队列研究[10],儿童摄入糖浆治疗是研究者不能控制的暴露因素。RCT中,干预措施事先设计,2组对象均应同步开展研究,试验期间和环境也应保持一致,试验结果应于试验结束后获得。采取盲法时要具体交代盲法的实施方法和给药方案。盲法实施:交代是否属单盲、双盲、或三盲,必须制定一套严格的管理与监督措施以防泄密,危急、重症患者不能采用[11]。给药方案:包括试验药品剂型、包装、药品随机编盲、保存和分配、药物用量、给药方法、药品发放、药品清点、合并用药、疗程等。属盲法试验时,对照药或安慰剂应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法、疗程等方面一致。如有不良反应与不良事件,应规定观察、记录和报告方法,以及是否减低剂量或停药的明确指征[12]。2.2.4确定结局指标结局是指观察中将出现的预期事件,是队列研究观察的自然终点。队列研究的优点之一是一次可以同时收集到多种结局资料,可研究一因多果。结局不仅限于发病、死亡,也有健康状况和生命质量的变化,既可是终极的结果(如发病、死亡),也可是中间结局(如血清指标的变化)[12]。如一项比较抗氧化剂(如维生素C或维生素E)和标准治疗的研究[13],主要结局指标是肺病的发病率,次要结局指标是多器官衰竭、机械通气持续时间、住重症监护病房(ICU)的时间和病死率。RCT中干预的“结局”是指干预措施实施一段时间后测量的生理生化指标或发生的临床事件(如痊愈或恶化)。有关安全性的结局也是多数临床试验必须收集的数据,但研究某些长期的、少见的不良作用,只能依靠观察性队列研究。2.2.5分组队列分组时应注意患者不是由研究者主观上随机分配或任选入组的,分组应按先确定的暴露因素分组。如某前瞻性队列研究将饮食摄入叶酸作为暴露因素进行分组[14],研究该因素是否可纠正饮酒对乳腺癌的危险作用,发现饮食中有足够的叶酸摄入对饮酒相关的乳腺癌的危险因素有预防作用。RCT分组的目的是将研究对象随机地分配到试验组和对照组,以平衡其中的已知和未知的混杂因素,避免选择偏倚,从而提高可比性。随机不是随便或随意。分组方法要详细交代,并说明随机化分配隐匿方法。2.2.6随访队列研究又称之为随访研究,入组时要求各队列零点时刻(即暴露开始的时间)一致。如能有较好的依从性,可长期随访了解疗效和安全性,直至终点结局出现。如上述叶酸摄入对饮酒相关的乳腺癌的危险因素的队列研究长达13年[14]。若队列研究观察时间短,在观察终止时一次收集资料即可。而RCT主要通过短期治疗了