本文是一篇物理论文研究，本文通过选择 3-氟氧化吲哚和苯甲酰甲醛作为底物，成功构建出新型的 3-氟氧化吲哚衍生物。并以典型的生物大分子 ctD NA 和 BSA/HSA 作为研究模型，结合多种光谱法和非光谱法，从不同角度探究了 3-氟氧化吲哚衍生物与生物大分子之间的亲和作用，并对其构效关系进行了分析总结，从而为 3-氟氧化吲哚衍生物的合成提供了参考，同时为含氟药物的研究与研发提供了新的设计思路与意见。
1 绪论
1.1 前言
长久以来，疾病一直威胁着人类的健康，随着生活水平的提高，人们越来越关注自身的身体状况，寻求治疗疾病的方法也引起了人们的密切关注[1–4]。药物治疗作为疾病治疗中最常用的方法，相关的疾病研究和新型药物的开发已成为了医药研究领域的重点[5]。在保留活性片段的基础上引入活性基团或元素是开发新型药物的一个有效的手段，其可以达到提高生物效应的目的，同时也为新药的研发提供一定的理论支撑。氟元素作为卤族元素之一，其自身独特的性质，使氟元素在医药、农药和生物材料领域发挥着越来越重要的作用[6–9]。氧化吲哚是一种杂环化合物，其具有潜在的药用价值，在疾病治疗方面显示出优异的生物活性[10, 11]。同时，氧化吲哚中的 3,3-二取代氧化吲哚更是一些天然产物和药物活性分子的核心骨架，在有机合成化学和药物化学研究领域受到了普遍的关注。因此，将氟元素的特性和氧化吲哚的药用价值结合起来，具有很大的研究空间，氧化吲哚的生物利用性及其药物活性因为氟的特性的影响，有可能会发生明显的改变。
1.2 氟化学、吲哚和氧化吲哚
1.2.1 氟化学
氟在地壳中最常见的元素中排行第 13 位，是地球上含量最丰富的卤素，其它的卤素，如氯、溴和碘分别排行第 19 位、49 位和 62 位[12]。氟是元素周期表中电负性最大的元素(图 1-1)，所以其具有较强的反应性，在自然界中几乎只以氟化物盐的形式存在[13]。尽管氟的含量很丰富，但很少存在于天然产物中，在5000 多个已知的自然产生的卤代化合物中，只有少数含有氟元素[14, 15]。造成这种现象的原因是多方面的，例如，氟的生物可利用度是非常有限的，海水中 Cl-含量的 19 g·L-1，而 F-的含量则仅有 1.3 mg·L-1；同时，如萤石(CaF 2)、氟磷灰石(Ca5(PO4)3F)和冰晶石(Na3AlF6)等常见的氟源，都不溶于水[16]。此外，同样值得注意的是，氟元素自身较高的电负性使得氟离子在生物条件下的氧化难以发生，因此无法进行自由基氟化或亲电氟化的途径，剩下的唯一可能性，即亲核氟化，但是由于 F-的水化作用非常强，大大降低了其亲核性，因此阻碍了其亲核氟化[14, 15]。尽管氟元素的利用有上述困难，但是有机氟化合物在药物和农用化学品中却相当常见。
参与药物代谢过程中最重要的酶是主要存在于肝脏中的细胞色素 P450 单氧酶，在药物开发过程中经常需要增加由这些酶介导的氧化过程的稳定性[17]。实现这一目标的一个公认的方法是用氟取代代谢不稳定的氢，这一策略的成功源于 C-F 键的独特性质。首先，由于 C-F 键的键能(≈ 441 kJ·mol-1)高于 C-H 键的键能(≈ 414 kJ·mol-1)，所以 C-H 键的羟基化可以被氟化所阻止[18]。其次，基于氟自身的强吸电子效应，它可以使附近的酸性基团(例如醇类或酚类的 OH 基团)酸性增强，并降低附近碱性基团(主要是氨基)的碱性[18]。此外，氟化一般是通过调节 p Ka 值和亲油性影响生物利用度，这种 p Ka 降低的作用改变了带电和中性药物物种的比例，影响了其结合亲和力、生物利用度和亲脂性[17–20]。最后，氟原子的尺寸(1.47 Å)介于氢(1.20 Å)和氧(1.57 Å)之间，用 F 交换 H 通常可以保留分子的形状，并且可以在不影响其与目标蛋白结合的情况下改善代谢稳定性[17]。
2 3-氟氧化吲哚衍生物的合成
2.1 引言
基于氟元素自身独特的性质，在有机分子中引入氟元素可以增强其亲脂性，进而可以有效提升化合物在生物体内穿透膜的能力，最终达到提高药物的药效、生物利用度和选择性的目标，这也使得含氟药物的研发成为当前新药研究的主要方向之一[6–8]。氧化吲哚是一类含有吲哚结构单元的化合物，在疾病治疗方面显示出良好的生物活性，如抗炎、抗菌和抗肿瘤等[10, 11, 110]。目前，氧化吲哚化合物的衍生合成主要集中在氧化吲哚的 C-3 位，经过生物测试发现，合成的氧化吲哚衍生物大都具有优良活性，是其衍生物合成的一个重要研究方向。研究发现，通过引入氟元素到氧化吲哚的 C-3 位可以更好地将氧化吲哚的生物活性与氟元素的特殊性质结合起来，在众多含氟氧化吲哚化合物中，含有 3-氟氧化吲哚结构的化合物已被发现具有良好的生物活性，并被应用于疾病治疗 [58]。
3,3-二取代氧化吲哚是一种具有碳手性中心的重要结构单元，同时也是一些天然产物和药物分子的核心骨架，此类化合物具有较高的生物活性，在抗肿瘤、抗菌和抗艾滋等领域具有重大的应用价值[9, 111]。3-氟-3-取代氧化吲哚作为 3,3-二取代氧化吲哚衍生物的一种，也引起了人们的广泛关注。目前，合成 3-氟氧化吲哚衍生物的方法一般有两种，一种是选择氧化吲哚进行直接氟化(图 2-1(1))[6, 112]，另外一种是选择 3-氟氧化吲哚作为合成子(图 2-1（2））[110, 113, 114]。
2.2 实验部分
2.2.1 实验仪器和试剂
1H NMR 和13C NMR 均由 Advance IIITM 300MHz 型核磁共振仪测定。TMS 作为内标，DMSO 为溶剂，氢谱核磁频率是 300 MHz，碳谱核磁频率是 75 MHz，化学位移值的单位均为 ppm 记录。质谱由 Bruker solanX 70 FT-MS 型质谱仪测定。
本实验过程中所使用到溶剂和药品，没有特殊说明都是从上海安耐吉化学有限公司、上海麦克林生化科技有限公式、上海国际医药卫生有限公司或阿拉丁试剂(上海)有限公司购买，未进一步纯化。所有反应也都使用薄层硅胶板进行检测跟踪。没有特殊说明时，反应产物用柱色谱对反应体系进行分离纯化。
2.2.2 原料制备
(1)向四氢呋喃(THF, 20 mL)中加入 2-吲哚酮(10 mmol, 1.332 g)，搅拌。冰浴条件下逐渐加入氢化钠(NaH, 20 mmol, 0.48 g)，待无气泡产生后加入三氟乙酸乙酯(CF3COOEt, 10.5 mmol, 1.24 mL)。室温下反应后将所得溶液用乙酸乙酯和水萃取，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到产物，无需纯化直接进行下一步。
(2)室温下，在乙腈(CH3CN, 40 mL)中加入上一步所得产物和氟试剂(Selectfluor, 12 mmol, 4.2511 g)，搅拌。反应完成后用水和乙酸乙酯洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产物用于下一步；
(3)室温下，在 DCM:H2O = 10:1 的溶液中加入上一步所得产物，然后加入三乙胺(Et3N, 30 mmol, 4.16 mL)，搅拌。反应完成后用水和乙酸乙酯洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，通过柱色谱进行纯化。
3 3-氟氧化吲哚衍生物与 ct DNA 的亲和作用 ............................... 25
3.1 引言 ................................ 25
3.2 实验部分 ................................... 26
4 3-氟氧化吲哚衍生物与血清白蛋白的亲和作用 ................................. 37
4.1 引言 .................................. 37
4.2 实验部分 ................................. 38
5 总结与展望 ......................... 54
5.1 总结 ................................ 54
5.2 展望 .......................... 55
4 3-氟氧化吲哚衍生物与血清白蛋白的亲和作用
4.1 引言
20 世纪期间，在药物的帮助下，疾病对人类健康造成的危害得到了明显的遏制[139, 140]。然而，随着时间的推移，新型的疾病与病毒已经开始严重威胁到人类自身的健康，这也推动了新型药物的研究与研发[141, 142]。近年来，含氟有机化合物引起了人们的极大关注，越来越多的含氟化合物被开发出来，特别是在医药领域。大多数含氟药物具有低毒性、低剂量和高疗效的优点，这使得它们在开发新的抗癌药物、抗病毒药物和中枢神经系统药物方面发挥了重要作用[26]。2015–2020 年期间，美国 FDA 获批的 164 种小分子药物，其中含氟药物有38 种，约占总数的 23%(图 4-1)，含氟药物因其自身独特的特点，在医药领域做出了不可忽视的贡献[143]。
5 总结与展望
5.1 总结
本文通过选择 3-氟氧化吲哚和苯甲酰甲醛作为底物，成功构建出新型的 3-氟氧化吲哚衍生物。并以典型的生物大分子 ctD NA 和 BSA/HSA
