第一章 绪论
1.1研究背景
1.1.1 抑郁症概述
抑郁症是一种情欲障碍，心境低落为其主要特征，临床可见心境低落与其处境不相称，情绪消沉，可有自杀的想法或者行为；甚至发生不言不语、不吃不喝、不动，言语活动和动作行为处于完全的抑制状态，大小便滞留等表现；部分病例有显著的焦躁和运动性激越；严重者可出现幻觉和妄想等精神类疾病性症状。抑郁症主要分为单相抑郁症（即重性抑郁症和精神抑郁症）、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍，经前期焦虑症、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍等类型。目前，抑郁症是一种普遍的精神类疾病，其在全世界的发病率达 5%-12%，且每年约 15%的患者自杀身亡[1]。随着现代社会生活节奏的加快，抑郁症现已成为常见病、高发病。在中国，精神障碍在疾病总负担中已排名首位；而在北美和欧洲，每年因抑郁症造成的损失高达 1500 亿美元[2]。据世界卫生组织（WHO）预计，到 2020 年，抑郁症将成为致残的第二大起因[3]。
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1.2抗抑郁药
精力科大夫在 20 世纪 50 年月初即开始利用抗烦闷药物来治疗不怜悯况的病症。最初的实行是利用对患者有较显着作用的抗结核病的滥用药物举行的。今后，出现了几种种另外药物，大夫也开始用其对烦闷症患者举行治疗。抗烦闷类药物上市至今已近 60 年，传统的抗烦闷药重要为两类：单胺氧化酶克制剂和三环类抗烦闷药。这些传统抗烦闷药在临床治疗烦闷症方面取得了巨大成绩，但其自身仍存在副作用大、治疗允从性差、易停止等缺点，80 年月起，随着对烦闷症药理作用的更深入研究，多种新型抗烦闷药被研制并与临床研究上被应用，这些新型抗烦闷药为烦闷症的临床治疗提供了更多的选择和更好的方案，同时实在用范畴也得到进一步扩大，新型抗烦闷药被发如今可怕症、逼迫症、恐慌发作、焦急症、神经性厌食症以及创伤后应激障等方面也有较好疗效，目前已被广泛使用。抗抑郁药物目前主要分为以下几类：
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第二章 盐酸安舒法辛大鼠体内吸收药代动力学研究
2.1 大鼠血浆中安舒法辛及 ODV 联合测定方法的建立
2.1.1 试验目的
为对盐酸安舒法辛在 Wistar 大鼠体内吸收药代动力学进行考察，本试验根据国家有关规定[49]，建立了大鼠血浆中安舒法辛和 ODV 联合测定的 LC-MS/MS定量分析方法。
2.1.2 定量分析方法的建立
2.1.2.1 仪器和药品
仪器 Q-TRAP 2000 型液相离子阱色谱-串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及 Analyst 1.3.2 数据处置处罚软件，美国 Applied Biosystem 公司；Agilent 1100 高效液相色谱体系，包罗二元输液泵、脱气机、主动进样器、柱温箱和切换阀，美国Agilent 公司；色谱柱为 SB-AQ 柱(1504.6 mm I.D.，5 μm)，美国 Agilent 公司。
药品 受试药：盐酸安舒法辛（纯度>99%，批号 20110512），某制药有限公司；对照药：ODV（纯度>99%，批号 20100622），某制药有限公司；内标：地西泮对照品（纯度>99%，批号 171225-200903），中国药品生物制品检定所，结构见图 2-1；甲醇为色谱纯，购自山东禹王实业有限公司化工分公司；正己烷、二氯甲烷、异丙醇为分析纯，均购自天津化工厂；水为二次重蒸水；乙酸铵为分析纯，购自天津市福晨化学试剂厂。
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2.2 盐酸安舒法辛 Wistar 大鼠体内吸收药代动力学试验
2.2.1 试验目的
通过已建立的 Wistar 大鼠血浆中安舒法辛和 ODV 联合测定的 LC-MS/MS分析方法，对委托公司的安舒法辛进行了吸收药代动力学试验，考察其吸收药代动力学特征，并将其与 ODV 进行了比较。
2.2.2 材料与方法
2.2.2.1 药品及来源
受试药：盐酸安舒法辛（纯度>99%，批号 20110512），某制药有限公司提供；对照药：ODV（纯度>99%，批号 20100622），某制药有限公司提供。
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第三章 盐酸安舒法辛大鼠脑内分布研究 ............................56-94
3.1 大鼠脑组织中安舒法辛及 ODV 联合测定方法的建立 ................56-89
3.1.1 试验目的 .......................56
3.1.2 定量方法的建立..................... 56
3.1.3 分析方法确证 .......................56-89
3.1.4 讨论........................ 89
3.2 盐酸安舒法辛大鼠脑内分布试验
3.2.1 试验目的
通过已建立的 Wistar 大鼠脑和下丘脑中安舒法辛和 ODV 联合测定的LC-MS/MS 分析方法，对安舒法辛在脑内组织（脑和下丘脑）内分布进行了测试，考察其在作用位点的分布情况。
3.2.2 材料与方法
3.2.2.1 药品及来源
同“盐酸安舒法辛 Wistar 大鼠体内吸收药代动力学试验”。
健康 Wistar 大鼠 40 只，雌雄各半，体重 210±20 g，4~6 周龄，普通级，由吉林大学实验动物中心提供，健康合格证号 SCXK（吉）2008-0005 号。灌胃给药前 12 h 对大鼠进行禁食，自由饮水。
3.2.2.3 给药方案及样本采集
药液配制
盐酸安舒法辛灌胃给药组药液配制 称取一定量的盐酸安舒法辛对照品，加入 0.5% CMC-Na 生理盐水(含 0.9% NaCl)溶液，配制成浓度为 0.8 mg/mL 盐酸安舒法辛药液。
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结论
本研究开发了在大鼠血浆和脑部组织中联合测定安舒法辛和 ODV 的LC-MS/MS 分析方法，经方法学确证，显示此方法灵敏度高、专属性强、重现性好，符合 SFDA 规定，可应用于盐酸安舒法辛吸收药代动力学和脑组织分布研究。
大鼠灌胃给予盐酸安舒法辛后，AUC 及 Cmax均与剂量呈正相关，但其给药后的药动学参数与剂量的线性关系尚不能给出明确结论。根据大鼠灌胃组和静脉组 AUC0→t结果计算生物利用度，盐酸安舒法辛和 ODV 的绝对生物利用度无显著差异（P>0.05），相对生物利用度为 114%。
本试验对盐酸安舒法辛和 ODV 的脑靶向性进行了比较，测定了大鼠灌胃给予等摩尔盐酸安舒法辛和 ODV 后，4 h 活性药物在脑和下丘脑中的含量，研究结果显示：盐酸安舒法辛给药组的脑部含量明显高于 ODV 给药组，提示极性较低的盐酸安舒法辛较 ODV 而言有更强的血脑屏障通透性。
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参考文献（略）
