第一章绪论
新药的传统发现途径是基于大量的化合物在各种活性指标测定模型下通过广泛筛选获得，这些化合物包括微生物、植物以及动物来源的天然产物和合成化学物，该方法称为随机筛选或普筛，它在常规的药物设计中运用最为广泛。从上世纪30年代开始，随机筛选方法就已经成为发现药物的主要方法，如从大量的合成化合物中随机筛选得到的抗疟药甲氟喹。上世纪40年代和50年代，国外许多制药公司开始试图从土壤中寻找抗生素，通过随机筛选方法最终发现了链霉素（streptomycin）及四环素（tetracycline）两种主要药物。然而该方法需要耗费大量的人力、物力和财力，并且盲目性、偶然性较大，因此命中率低。但鉴于许多疾病病理的复杂性，使得人们还是不能完全预测和控制一些化合物的生物活性，所以随机筛选方法仍然在寻找新药中发挥着重要的作用，同时该方法也是发现先导化合物的主要途径。
从上世纪90年代开始，随着化学生物学、计算生物学和生物信息学等学科的迅速崛起和发展，使得药物设计进入了一个全新的发展阶段，即合理药物设计阶段。所谓合理药物设计，是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，包括酶、受体、离子通道等，并参考其他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征，寻找和设计合理的药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药。而计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design,CADD）方法的快速发展是合理药物设计取得重大突破的重要原因。CADD是利用计算化学基本原理，通过模拟药物配体与受体生物大分子的相互作用或通过分析已知药物结构与活性内在关系，合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法2。CADD始于上世纪60年代的构效关系（SAR）方法的提出，经过数十年的探索，已取得很大进展，目前已经成为药物设计的常规方法之一。CADD从理论的角度出发，与传统的随机药物筛选相比提高了药物命中率，避免了寻找新药的盲目性、偶然性，为医药科研工作者提供了理论思维形象化、强有力且方便直观的手段，为人们攻克疾病提供了成功的希望和崭新的思路。同时，计算机辅助药物设计方法已在一些药物的研制中取得成功，例如HIV蛋白酶抑制剂Indinavir已上市）的设计、唾液酸酶抑制剂的设计（已上市）4、碳酸酐酶抑制剂dorzolamide的设计5、老年痴呆症药物E2020（donepezil）的开发（已上市）6、HIV蛋白酶环脲类抑制剂的设计7（曾进入一期临床）等等。随着药物信息数据量的不断增加，实现高通量虚拟筛选的计算机辅助药物设计方法在新药的发现中会产生更大的价值和优势。
第二章药物虚拟筛选.....................................17
2.1虚拟筛选的流程..........................................17
2.2计算方法与原理..........................................17
2.3虚拟筛选步骤..............................................21
2.4实验结果......................................................23
第三章定量构效关系研究...................................26
3.1简介...................................................................26
3.2数据集(data set).........................................26
3.3方法.......................................................................27
3.4结果与讨论.........................................................30
第四章全文总结与展望................................................33
4.1全文总结与讨论...............................................33
4.2研究展望..................................................33
参考文献............................................................34
第四章全文总结与展望
4.1全文总结与讨论
本论文主要讲述了基于stitch数据库、计算机辅助药物设计方法的老年痴呆药物虚拟筛选。本课题运用药效团搜索、里宾斯基五规则以、分子对接及定量构效关系研究等方法，从蕴含有丰富药物信息的stitch数据库中最终筛选出179个配体小分子，可能成为治疗老年痴呆症的药物先导物。并查找这些分子在以往文献中通过实验所证实的活性，如41号分子作为鹰爪豆碱有助于肌肉活性，可能与肌肉型的烟碱乙酰胆碱受体相互作用，这有待更深入的理论研究及实验的证实。85号分子能够增强毒蕈碱活性，第123号分子，即盐酸甲哌酮（Melperone），作为抗精神病药已经被用于治疗老年痴呆症等等。不过，这些通过计算模拟筛选得到的结果还有待通过体内实验的证实。
而且我们构建了一个定量构效关系(QSAR)模型。模型结果显示，我们的分类模型准确率达到98%左右，可以基本准确地区分对接结果好与对接结果不好的分子，并且验证集与测试集1的结果基本一致，证明我们的模型有可靠的预测能力。测试集2的准确率为85%，表明我们的模型可以筛选出大部分潜在的药物，也表明我们的对接结果是可靠的，大部分可以作为潜在药物的小分子确实具有良好的对接结果。
4.2研究展望
对于本课题研究中筛选得到的179个小分子，基于查找以往文献中已经实验证实的分子功能，大部分都与神经性相关，可以进一步进行体内试验的验证。而有关治疗老年痴呆症的药物筛选，如果采用与本人类似的方法可以在受体靶酶、数据库来源（如传统中药数据库TCMD）、药物模板分子三方面进行改进，或者采用分子动力学模拟等其他计算机辅助药物设计的方法，一定可以筛选到其他以期成为治疗老年痴呆药物先导化合物的小分子。例如在靶酶方面，除了乙酰胆碱受体，β2-肾上腺素受体有可能成为研发老年痴呆症治疗药物的新靶点。2006年11月19日，国际著名学术期刊《自然•医学》网络版在线发表了中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组关于β-淀粉样蛋白产生过程新机制的最新研究成果74。这项研究揭示了老年痴呆的致病新机制，并且提示β2-肾上腺素受体有可能成为研发老年痴呆症治疗药物的新靶点74。而模板方面，可以选择的范围也很大，如其他激动剂等。
