本文是一篇项目风险管理论文，本文建立的疫苗共线生产质量风险管理流程能够系统的、科学的分析疫苗拟共线生产产品的可行性及共线车间适用性，该流程能够使共线风险水平显著下降，能够协助企业进行决策，降低固定资产投入，降低产品成本。该流程能够为其它存在共线生产的疫苗企业或生物制药企业建立自己的共线生产质量风险管理流程提供借鉴，完善企业的质量风险管理体系。
第 1 章 绪论
1.1 研究背景与意义
改革开放以来，我国的经济得到了快速的发展，人民生活水平得到了显著的提高，对高质量药品的需求也越来越高。近年来，随着人口老龄化我国生物医药产业得到了社会的广泛关注及快速的发展，疫苗行业作为生物医药产业的一部分，也得到了快速的发展，相关监管法规逐渐完善。疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品，主要分为预防性疫苗和治疗性疫苗，我国的疫苗产品以预防性为主，预防疫苗的主要接种对象为婴幼儿，由于接种对象身体机能的特殊性，需要更高质量的疫苗产品。
疫苗规模化生产，需要较高的成本投入，为降低因固定资产引起的疫苗成本增加，减少人民群众负担，我国的相关法规规定部分疫苗的特定生产阶段可以进行共线生产，但没有明确的提出哪些阶段可以进行共线生产，需要企业以产品质量为出发点，建立共线生产的质量风险管理流程，对共线生产进行管理，分析潜在的风险点，采取控制措施，保证产品质量。
潜在的质量风险，在疫苗共线生产的厂房、设备设施、人员、物料、生产工艺中广泛存在，需要一套科学的流程去对其风险进行分析，并采取相应的措施，降低风险。为解决各国质量风险管理的差异化问题，2005 年，国际性的制药行业协会，人用药注册技术国际协会（ICH）发布了其第 9 部分内容，即质量风险指导原则（ICH-Q9）。我国一直在跟踪和学习国外药品监管的新理念，并于 2010年修订了我国的《药品生产质量管理规范》，该规范中，首次明确要求药品企业的质量管理应该包括质量风险管理，并应制定适合本企业特点的质量风险管理体系，该修订版规范 2011 年起执行。作为我国药品生产监管的基础法规，《药品生产质量管理规范》是我国药品生产企业需要遵守的根本法规，疫苗生产企业更是严格按照其要求进行生产。但是，药品质量风险管理刚引入《药品生产质量管理规范》，还没有完善的细则，只是概括性的描述。对疫苗共线生产车间潜在的质量风险没有针对性，需要企业自己建立相应的管理流程。
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1.2 研究现状分析
质量风险管理是一个系统化对风险进行识别、衡量、控制以及评价的过程，需要涵盖产品的整个生命周期，包括产品从研发、生产、市场销售一直到最终退出市场的全部过程。质量风险管理是用来识别、评估和控制质量风险的一个系统程序。它可以被前瞻性或者回顾性地应用，是对企业技术水平、业务流程及企业文化的集中体现(王亚丽，2012) 。
本文以疫苗企业 S 公司的共线生产流程为主要研究对象，通过对法规、质量风险管理知识的梳理及对质量风险管理工具的学习，建立适合该疫苗企业的共线生产质量风险管理流程，对共线生产的可行性进行分析，并使用风险管理工具对确定的共线生产过程进行分析，对不能接受的风险，采取降低风险措施，弱化或避免共线生产带来的质量风险对疫苗产品质量的影响。
1.2.1 国外研究现状
作为国际制药领域监管的代表，美国食品药品监督管理局（FDA）在 《21世纪GMP》首先提出质量风险管理的概念，将其描述为 “一种基于风险管理的方法”（张敏雪 等，2014；宁艳阳 等，2010）。2005年，国际性的制药行业协会，人用药注册技术国际协会（ICH）发布了其第9部分内容，即质量风险指导原则。2006年，美国食品药品监督管理局签发了指南性质的文件《符合制药现行GMP法规要求的质量系统》，该文件在制药企业的质量体系建设中引入了风险管理，需对产品生命周期进行全面的风险管理。欧洲经济、政治共同体，在2008年完善E-GMP指导文件的时候，将质量风险管理作为其中一部分内容。世界上其他国家的制药企业和各国的药品生产监督管理部门将ICH、FDA等关于质量风险管理的文件，作为制定本企业或本国药品生产监督管理部门质量风险管理体系的依据（张敏雪 等，2014；王明珠 等，2008）。国外质量风险管理在制药生产领域应用的案例，最近几年较多，但关于质量风险管理在多疫苗品种共线生产车间的应用研究相对较少（李幼平 等，2007）。
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第 2 章 疫苗共线生产质量风险管理流程的建立与应用
2.1 S 公司及其质量风险管理介绍
S公司于2001年成立，是港澳台与境内合资企业，注册资金14121万元。公司是中关村百家创新型试点企业之一。公司致力于人用疫苗的研究、开发、生产和销售，公司建有专业化的研发及生产质量体系，拥有在生物技术领域十五年以上从业经历的研发及生产管理团队。S公司在北京海淀区及昌平区建有两个生产基地，专注于细菌疫苗及病毒疫苗的研发与生产，主要上市产品为甲型肝炎灭活疫苗、流感病毒裂解疫苗、甲型乙型肝炎联合疫苗、肠道病毒71型灭活疫苗。其位于海淀区的厂区建设有甲肝疫苗原液生产车间、流感疫苗原液生产车间，为单制品生产车间；位于昌平区的厂区建设有肠道病毒71型疫苗原液车间及半成品配比、成品分装、成品包装车间，其中肠道病毒71型疫苗原液车间为单制品车间，半成品配比、成品分装、成品包装车间为多制品共线生产车间。
S公司一直紧密关注药品生产领域法规的变化，尤其与疫苗相关的法规，新版GMP实施后，增加了质量风险管理方面内容，公司也逐渐完善其质量风险管理体系。目前S公司质量风险主要关注于GMP相关章节对应的质量风险管理，已经建立了人员、文件、物料、生产工艺、厂房设施、验证等方面的质量风险管理流程，但缺少对交叉领域的质量风险管理流程，共线生产作为交叉领域的一部分，包括了法规、工程、质量、生产等方面的内容，S公司缺少关于共线生产的质量风险管理流程，目前主要依靠生产管理人员和质量管理人员经验，进行共线生产管理，没有系统的判断共线产品生产的可行性，无法准确的判断共线厂房设施设备的适用性，对于共线生产过程没有系统的风险识别与评估，无法全面的发现共线生产质量风险。尤其增加新的产品时，问题更加突出，需要建立共线生产质量风险管理流程，解决上述问题。
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2.2 S 公司共线生产车间概述
2.2.1 拟共线生产车间
疫苗企业 S 公司，新建疫苗生产基地，主要用于该公司各上市疫苗产品的半成品配制，成品分装及成品包装。本次建设疫苗生产基地的主要目的是将生产工艺相近的疫苗产品成品生产阶段整合到同一车间生产，以减少固定资产投入，降低运营成本，减少污染物排放。拟共线生产车间介绍如下：
半成品配制：将生产的目标活性物质或灭活后的有效成分，使用特定的稀释液或相关佐剂，稀释到经批准的有效免疫浓度。
成品分装：在符合要求的洁净室内，将不含防腐剂的，没有微生物的液体产品，通过标准的分装设备，分装至无菌的内包材中，并密封的过程为成品分装。分装后的产品为无菌状态。
成品包装：将无菌分装后的产品，按要求进行贴签，并使用外包材进行包装，最后按批准的最大规格进行装箱。
2.2.2 拟共线生产产品
共线生产即不同产品共用同一厂房或设备进行生产，所生产的产品为共线产品。根据疫苗企业 S 公司的产品，拟共线产品包括：甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）（以下简称甲肝疫苗）、甲型乙型肝炎联合疫苗（以下简称甲乙疫苗）流感病毒裂解疫苗（以下简称流感疫苗）、肠道病毒 71 型灭活疫苗（Vero 细胞）（以下简称 EV71 疫苗）。
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第 3 章 疫苗共线生产质量风险管理流程应用效果分析 .........53
3.1 共线生产可行性评估应用效果分析 .............. 53
3.2 共线生产适用性评估应用效果分析 ............... 54
3.3 共线生产过程应用效果分析 ................. 54
第 4 章 结论与展望 .....................59
4.1 结论 ................ 59
4.2 展望 ...................... 60
第 3 章 疫苗共线生产质量风险管理流程应用效果分析
3.1 共线生产可行性评估应用效果分析
在确定拟共线生产的生产阶段之后，应用第 2 章制定的共线生产可行性评估表对共线生产的产品特性、共线生产的产品预定用途、共线生产产品法规符合性（见表 2.2、表 2.3、表 2.4）进行评估，将各项评估内容按照应用质量风险管理流程前后是否开展制作对比表，如表 3.1 所示。
由上表信息可以看出，通过共线生产质量风险管理流程的应用，可行性评估从原来的 2 项增加至 7 项，系统的评估了拟共线产品共线生产的可能性。共线生产质量风险管理流程共线的可行性分析将相关监管法规系统化，提升了对产品可共线生产判断的系统性。
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第 4 章 结论与展望
4.1 结论
我国的疫苗企业数量与国外相比，数量较多，对每种疫苗的年度需求数量相对固定，这就造成部分疫苗企业的生产线不是满负荷运转。疫苗规模化生产，需要较高的固定资产
