前 言
有研究发现，大约有三分之一的世界人口在过去或现在感染过有血清学证据的乙型肝炎病毒（HBV），有 3.5 亿人口是慢性 HBV 感染，这使得 HBV 成为人类传染病中最常见的感染病原体之一[1-2]。而 HBV 在中国人口中感染率也很高。Combes 等首次报道了一位在输血后患上乙型病毒性肝炎的患者，之后无其他诱因地出现了肾病综合征的症状，经过肾脏组织穿刺进行病理检查发现病理表现为膜性肾病，同时在肾小球内还发现了乙肝表面抗原（HBsAg），提示了乙型肝炎病毒（HBV）与肾小球肾炎有关[3]。在 1989 年 10 月在北京座谈讨论会上首次将此疾病命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）。在东亚，乙型肝炎病毒相关肾小球肾炎(HBV-GN)是最常见的继发性肾小球肾炎之一[4]。HBV-GN是儿童膜性肾病（MN）常见的病因之一，尽管随着预防 HBV 感染知识的推广，儿童 HBV-GN 的发病率已有所下降，但是 HBV-GN 在儿童中仍比较常见。儿童的 HBV-GN 多呈自限性，但部分儿童患者会发展到肾功能不全甚至肾衰竭的情况[5]。而成人 HBV-GN 若不及时治疗，大部分容易进展为肾功能不全或肾衰竭。因此，需加强 HBV-GN 的认识及防治研究。现在对乙肝相关性肾炎临床表现、病理、诊断、发病机制及治疗方法等方面的研究进展进行总结如下：
第一部分 临床表现
HBV-GN 大多数情况下在儿童及及青少年中比较多见一些，而且男性患HBV-GN 的发病率明显比女性患 HBV-GN 的发病率要高。此病的临床表现通常以大量蛋白尿或肾病综合征为主要或首发症状，或者以肾炎综合征为主要症状，其中以肾病综合征最常见。有些同时还会表现出镜下或肉眼血尿、血肌酐升高、高脂血症及转氨酶升高等症状[6]。也有以单纯血尿，单纯蛋白尿为临床表现者。临床上，儿童 HBV-GN 通常无明显临床症状，一般在体检进行尿常规检查出蛋白尿或镜下血尿时发现[7]。HBV-GN 患者发病初期有血清中补体水平下降的情况，在现在或者以前存在有血清中 HBV 感染的情况，甚至存在着 HBV-DNA 的复制。可以将慢性乙型肝炎感染者根据血清中是否能检测得到 HBV 病毒 e 抗原，而将其分成 HBV 病毒 e 抗原（HBeAg）阳性和阴性两组。在大多数起病情形下，慢性乙肝多开始于血清中检测到 HBeAg 阳性，而且大多数学者将 HBeAg 作为HBV 感染者体内 HBV 病毒活跃复制的一个典型指标，对判断 HBV 病毒的活跃程度有重要意义。有许多 HBV 病毒 e 抗原阳性的儿童和青少年的血清中肝酶水平正常但有较高水平的 HBV-DNA 定量（通常称为“免疫耐受期”）。并不能因为一些明显的非正常的肝酶和高水平的 HBV-DNA 而认为所有 HBV 病毒 e 抗原阳性的患者都处在活动期，这是由于 HBV 病毒的高变异性引起的免疫逃避的结果。
第二部分 病理类型
HBV-GN 的病理类型表现有多种，而膜性肾病（MN）是其中最常见的，尤其是在儿童 HBV-GN 中 MN 比较更多见些[6]，其他的有膜增生性肾小球肾炎（MPGN）以及系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN），但两者相对膜性肾病而言较少见。有学者对 HBV-GN 病理类型的研究发现，HBV-GN 的病理类型还有 IgA肾病（IgAN）、毛细血管内增生性肾小球肾炎以及局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）[8]。李辉兰[9]将 50 例乙肝相关性肾炎患者随机分为观察组和对照组，将他们的病理资料进行分析发现，观察组病理主要表现为膜性肾病（52.9%）、膜增生性肾小球肾炎（29.4%）；对照组病理主要表现为膜性肾病（34%）、膜增生性肾小球肾炎（36%）。乙肝相关性肾炎病理类型也可表现为微小病变性肾病。Zhou 等[10]的对四例 HBV-GN 患者的肾脏组织病理类型的分析猜想认为，微小病变性肾病（MCD）也可能是 HBV-GN 的一种病理类型。但是除了膜性肾病（MN），其他 HBV-GN 的病理类型一般是在偶然情况下发现的[11-13]。有一个关于 IgAN 的潜在偶然发现的例子，Lai 等[14]研究了 HBV 抗原在既往没有肝脏疾病和肝功能正常 IgAN 患者中诱导 IgAN 的能力。所有患者均有高滴度的阳性HBV 表面抗原和核心抗原。用单一多克隆抗体免疫过氧化物酶研究在大多数患者的肾小球系膜细胞的细胞核和细胞质中发现乙肝表面抗原与核心抗原。故研究者们认为在HBV携带的患者中含有乙肝表面抗原和核心抗原的免疫复合物能诱导产生 IgAN。Khedmat 等[15]对 HBV-GN 的研究分析发现，IgAN 在成人中比儿童发生更频繁。有许多学者认为，在 HBV-GN 患者的肾脏组织中检测到的 HBV 抗原阳性的免疫荧光物的分布可能与 HBV-GN 的病理类型相关。
乙肝相关性肾炎膜性肾病（HBV-MN）的免疫荧光物分布在肾小球毛细血管壁的情况比较多见；HBV-GN膜增生性肾炎的抗原免疫复合荧光物主要分布在毛细血管壁及系膜区；HBV-GN系膜增生性肾炎（MsPGN）的抗原免疫复合物的荧光物呈团块状，多分布在系膜区。HBV-MN 的病理特点在一些方面不仅具有特发性膜性肾病（IMN）的病理特点，还具有原发性增生性肾小球肾炎的病理特点，因此将 HBV-MN 又称为非典型膜性肾病[16]。HBV-MN 与 IMN 的区别有以下几条：1）在 HBV 感染后的发病初期，HBV-MN 患者的血清中的补体成分下降，患者体内含有 HBsAg 或HBeAg 的免疫复合物增多；2）少数 HBV-MN 患者的临床表现可以有镜下血尿、肉眼血尿以及轻重程度不一的蛋白尿。3）光镜下可看到肾小球基底膜弥漫性增厚，且增厚的基底膜还常呈链环状，经常伴有系膜区细胞和基质的增生；荧光染色可见多种免疫复合物（IgG、IgM、IgA、C3 等）多部位、高密度的沉积，呈现满堂亮的特点，电镜下可见电子致密物大块状的多部位分布，可以在上皮细胞下、基底膜内、内皮下以及系膜区等部位见到[17]。HBV-GN 非典型膜性肾病的病理表现通常与 HBV 感染的炎症变化有关，有研究显示 HBV-MN 的肾脏存活率与 IMN 的肾脏存活率没有明显差别[18]。
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第三部分 发病机制.........5
1 免疫复合物沉积导致的肾脏组织损伤..........5
2 乙肝病毒损伤肾脏组织....5
2.1 以肾固有细胞为宿主进行诱导复制....5
2.2 诱导肾脏细胞凋亡............6
2.3 促进肾脏组织的炎性反应来损伤肾小球足细胞....6
3 其他免疫介导损伤............6
第四部分 乙肝相关性肾炎的诊断.....8
第五部分 治疗.......9
1 抗病毒治疗....9
1.1 干扰素............9
1.2 核苷/核苷类似物.............10
2 免疫抑制剂............12
2.1 糖皮质激素............13
2.2 吗替麦考酚酯........13
2.3 来氟米特......14
2.4 他克莫司和环孢素 A...... 14
第五部分 治疗
HBV-GN 病人表现出来的临床症状经常以大量蛋白尿为主或以肾病综合征为主要表现，因此在 HBV-GN 的治疗上考虑以降尿蛋白和抗病毒为主。而免疫复合物沉积以及免疫介导的损伤对于 HBV-GN 的发病有重要影响，因此免疫抑制治疗 HBV-GN 病人也认为很有必要。既往临床上治疗 HBV-GN 多考虑以肾上腺糖皮质激素治疗为主，主要在于激素的免疫抑制作用以及对降尿蛋白的影响，但是糖皮质激素的长期使用对 HBV-GN 病人会有一些副作用，比如引起HBV-DNA 的复制量升高或者乙肝病毒抗原的再活化，引起急性肝功能的损害，甚至出现肝衰竭等情况，因此一般情况下不宜单独使用糖皮质激素。目前有些对 HBV-GN 的临床及实验研究认为，在 HBV-DNA 复制能力下降以及血中HBeAg 的转阴的情况下，HBV-GN 病人的尿蛋白能够获得缓解，而且能延缓肾功能进展，对肝脏功能无明显损害。目前许多学者对于 HBV-GN 的治疗转变为以抗 HBV 病毒治疗为主，但是近几年在适当的情况下使用抗 HBV 病毒药物联合适量的激素或者其他类型的免疫抑制剂治疗 HBV-GN 的临床研究也在逐渐增多，而且疗效可，副作用少[6]。在美国，有几种抗 HBV 药物被 FDA 批准使用，而这些药均能降低 HBV-DNA 水平。FDA 批准使用的抗 HBV 病毒药物常见的有干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）[如拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）和替比夫定等(LdT)等][31]。抗 HBV 病毒药物可以用来单一治疗或联合治疗。干扰素的使用有一个明确的自限性的过程；相反，核苷类抗 HBV 病毒药物的治疗可以被长期应用。核苷类药物比干扰素能更有效降低 HBV-DNA，核苷类抗病毒药物对于治疗既往干扰素治疗无效的患者是安全的，但是核苷/核苷酸类似物抗 HBV 治疗的 HBV 抗原的转阴率较干扰素抗病毒治疗的转阴率要低[32]。
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总结
乙肝相关性肾炎从被发现、证实、定
