(1)本论文对阳性化合物BAY-293的合成进行了优化,总收率为31.2%。其中,优化的内容体现在:a. 脱除叔丁基亚磺酰基时避免高沸点溶剂的使用,简化了后处理;b. 利用封管避免微波反应器的使用,降低了反应的设备要求;c. 避免了手性制备柱拆分的高仪器设备要求,同时提升了原子经济性。
(2)Ⅰ类化合物通过基团翻转以及噻吩环的去芳基化,将SOS1抑制剂BAY-293与KRASG12C抑制剂ARS-1620进行结构整合。然而,对苯基哌嗪以及甲基哌嗪进行多种改造依然无法获得抑制活性较好的化合物,其原因可能是该系列化合物苯基哌嗪部分刚性过大而不利于分子进入SOS1蛋白的活性口袋,丙烯酰胺部分采用基团翻转原理破坏了原有的化合物与KRASG12C的构效关系。但是该系列化合物对SOS1抑制剂的设计进行了新的尝试,也对构效关系进行了探索。
(3)Ⅱ类化合物以BAY-293为母核结构,通过去除喹唑啉2位的甲基以达到简化结构和降低合成成本的目的,在噻吩取代基的位置以及末端苯基邻位取代基进行构效关系的探索,进而设计并合成了一系列化合物。通过体外SOS1蛋白生物活性评价,我们发现去除喹唑啉2位甲基对活性产生的影响不大,苯基邻位取代基位带有氢键供体的直链结构对活性的增益效果最大,其中Ⅱ-2,Ⅱ-5,Ⅱ-7和Ⅱ-10表现出了与BAY-293相似的活性。该系列的意义主要是对苯基邻位取代基进行了构效关系的探索,对后续化合物的改造提供了理论参考。
参考文献(略)