第 1 章 引言
目前，心血管疾病及肿瘤这两种疾病的死亡率居于总死亡原因的前两位，分别为 32%和 29%，两种疾病的死亡率超过 60%[1-3]，随着抗肿瘤靶向药物及免疫疗法的出现，各种肿瘤的死亡率大大降低，从 1980 年到 2014 年，肿瘤总死亡率降低 20.1%，其中肺癌死亡率下降 20.1%，结肠癌和直肠癌死亡率下降35.5%[4]，在儿童肿瘤患者中，15 年死亡率从 12.4%下降至 6.0%[5]。肿瘤已成为一种慢性疾病，在美国，肿瘤患者的 5 年生存率在 1975-1977 年间为 50%，到1999-2005 年则升高至 68%；2012 年，仅美国就有约 1200 万肿瘤患者，预计到了 2022 年，美国的肿瘤幸存者将达到 1800 万[6, 7]。但抗肿瘤治疗相关心血管毒性的发生率也随之上升，一项包含 3777 例女性乳腺癌患者的前瞻性研究中，抗肿瘤治疗后随访 12 月，心血管毒副作用的发生率为 16.9%[8]；超过 50 岁以上的霍奇金淋巴瘤幸存者患慢性心血管疾病及不良事件评定标准(CTCAE4.03)grade3-5 级严重的心血管疾病是同龄无肿瘤者的 2 倍和 5 倍[9]，超过 60 岁的霍奇金淋巴瘤幸存者死于心血管疾病者约占 30%，霍奇金淋巴瘤幸存者的心血管死亡率为同龄者的 3.8 倍，急性髓系白血病幸存者的心血管死亡率为同龄者的 2.7 倍，肺癌幸存者的心血管死亡率为同龄者的 1.7 倍[10]，接受剂量250-360mg/m2和大于 360 mg/m2的蒽环类治疗的儿童肿瘤患者发生心血管疾病风险是没有蒽环类治疗的患者的 4.8 倍和 6.1 倍，高暴露烷化剂的患者的心血管疾病风险是没有接受烷化剂患者的 1.7 倍，无论有无接受蒽环类治疗，予以心脏辐射量≥30Gy 的心血管毒性是没有收到任何辐射或心脏辐射剂量<0.1Gy 和没有蒽环类治疗的 61.5 倍和 60.4 倍[11]。有些甚至超过肿瘤复发本身的致死率，可能将抗肿瘤取得的收益抵消，今日的肿瘤患者大部分会成为明日的心血管患者，这使得交叉学科-肿瘤心脏病学越来越受到关注，这促使肿瘤专业及心血管专业临床医师携手合作的进程加快，为肿瘤相关的心血管毒性的机制、监测、防治提供更多的研究，为每位合并心血管毒性的肿瘤患者选择最佳的治疗方案。
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第 2 章 资料与方法
2.1 检索策略
本研究中所使用的数据库和网络检索工具等包括：中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、PubMed 检索平台等。将“心血管毒性”、“肿瘤”、“预测指标”、“研究进展”、“cardiotoxicity”、“Cardio-oncology”、 “cancer”、 “detection”、“research review”等确定为关键词和主题词。利用简单提问式、复合提问式进行检索和查找。简单提问式即直接采用单一关键词或主题词进行检索，如心血管毒性”；复合提问式即采用两个或多个关键词或主题词进行检索，如“cardiotoxicity”和“detection ”。
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2.2 检索方法
本研究采用直接法、追溯法和综合法进行文献检索和查找。直接法是文献检索最常用的一种方法，即直接利用检索工具或检索软件进行文献信息的查找。根据查找方式的不同，直接法又可以分为顺查法、倒查法和抽查法。追溯法是利用现有的部分文献，根据文献之间的引用关系进行文献信息检索的一种方法。综合法是直接法和追溯法的有机结合，即在不同的时段分别采用直接法和追溯法进行文献信息的检索。
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2.3 关键词
本研究所使用的关键词有：“心血管毒性”、 “肿瘤”、“预测指标”、 “研究进 展 ” 、 “cardiotoxicity” 、 “global mortality” 、 “detection” 、 “prediction” 、“chemotherapy”、“anthracycline”、 “ Radiotherapy-induced”“cardiac biomarkers”、“echocardiographic“、“global longitudinal strain”、“Troponin T”、“highsensitivityC-reactive protein”、“ brain natriuretic peptide”、“trastuzumab”、“Cardiacmagnetic resonance”、“123I-mIBG”等。
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第 3 章 肿瘤心脏病学的概念
3.1 肿瘤心脏病学（Cardio-Oncology）
肿瘤心脏病学是专门研究恶性肿瘤及其治疗相关的心血管疾病的机制、预测指标、临床特点，制定合理的诊疗流程，最大限度降低肿瘤患者的心血管疾病死亡率的一门新兴交叉学科。
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3.2 肿瘤治疗相关心脏毒性定义及分类
肿瘤治疗相关心脏毒性不仅包括各种抗肿瘤治疗相关的心脏毒性，还包括确诊肿瘤前已存在的心血管疾病、肿瘤生存期间新发生的心血管疾病。2016ESC将肿瘤治疗相关心血管毒性划分为以下九大类：心肌功能不全与心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病与卒中、肺动脉高压及心包疾病[12]。
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第 3 章 肿瘤心脏病学的概念.............3
3.1 肿瘤心脏病学（Cardio-Oncology）........... 3
3.2 肿瘤治疗相关心脏毒性定义及分类...........3
第 4 章 抗肿瘤治疗相关心血管毒性...........4
4.1 药物相关心血管损伤（CIC）：.........4
4.1.1 Ⅰ型抗肿瘤药物....4
4.1.2 Ⅱ型抗肿瘤药物....5
4.2 放射治疗相关心血管损伤.......6
第 5 章 预测指标.............8
5.1 各种超声预测指标.........8
5.1.1 传统的超声指标：左室射血分数（LVEF）：......8
5.1.2 新型超声预测指标.........9
5.2 血清生物标志物........... 11
5.2.1 传统血清生物标志物.............12
5.2.2 新型血清生物标记物.............14
5.3 多位门电路控制采集测定法（MUGA 扫描法）........14
5.4 心脏磁共振..........15
5.5 抗肿瘤治疗相关心血管毒性早期预测指标的最新进展.......15
第 5 章 预测指标
随着化疗药物的使用，患者的生存期延长，肿瘤已成为一种慢性疾病，抗肿瘤治疗相关心血管毒性影响肿瘤患者的预后。心内膜心肌活检( EMB) 是公认地评估蒽环类心脏毒性最敏感最特异的方法，但是因为是有创性检查和技术要求高而限制了其在临床上的应用。并且使用化疗药物的患者中，仅有小部分患者并发心血管毒性事件，在乳腺癌患者中，单用蒽环类药物及联合曲珠单抗相关心血管事件的发生率分别为 3%-12%和 28%[33]，其盲目监测负担极重，寻找预测指标，再根据预测指标进行危险分层，可以有效的减轻医疗负担，同时识别早期预测指标，有助于指导临床用药优化治疗方案，在不影响抗肿瘤疗效的同时，最大限度的降低心脏毒性的发生率。
5.1 各种超声预测指标
超声心动图是可显示心脏形态和功能的无创性监测工具，病人不需接触电离辐射，其中组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感，且费用低使得其在临床上广泛应用。LVEF：射血分数是通过评估心脏收缩功能来监测抗肿瘤治疗过程中的心脏功能，是最常见的监测指标。两项关于乳腺癌患者的研究提示基线 LVEF 对随后出现的心力衰竭有一定的预测价值，NSABP B-31 是一项包括 1830 例予以曲珠单抗治疗的 HER-2 阳性的乳腺癌患者的研究，提示基线 LVEF 在 50%–54%与心力衰竭明显相关(HR 6.72，95% CI 2.67 至 16.92，p<0.001)。HERA 研究提示低基线 LVEF 是心源性死亡、严重心力衰竭及 LVEF 明显下降的危险因素。但是基线 LVEF 对预测心血管毒性事件仍有局限性，比如，在 NSABP B-31 研究中，心力衰竭同样发生于 2.1%的基线为 LVEF≥65%的患者中、4.2%的基线 LVEF 于 55%-64%的患者中，以及使用超声心动图的观察者间的差异大，上述几点限制了基线 LVEF 的预测价值[34]。LVEF 的下降也不能早期预测心血管毒性。综合分析三项三期实验，共包含予以阿霉素治疗的630例患者，回顾性分析LVEF及心血管毒性事件之间的联系，治疗期间，149 例患者出现 LVEF 降低(与基线相比下降>30%)，而在随访期间 32例出现慢性心力衰竭，32 例中只有 11 例患者在发生慢性心力衰竭前出现 LVEF的降低，从而得出 LVEF 的早期变化不能准确的预测蒽环类相关心力衰竭[35]。许多研究提示 LVEF 不能早期预测心血管毒性事件，是因为操作重复性差、受后负荷影响、操作者间的观察差异大，更重要的是射血分数下降仅能提示心肌失去了其储备功能，为左心室功能障碍的晚期表现，EF 低估了亚临床心肌受损的程度，正常范围内的 LVEF 可以掩盖真正的
