Bokhman在1983年根据子宫内膜癌的生物学行为特点将其分为雌激素依赖性(Ⅰ型)和非雌激素依赖性(Ⅱ型),其中以Ⅰ型多见｡子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)亦被称为子宫体癌,是一种起源于子宫内膜上皮组织的恶性肿瘤,在女性恶性肿瘤中所占的比例为20%~30%,绝大多数为子宫内膜腺体起源,约占80%~90%｡
近年来,子宫内膜癌发病率逐年升高,并且存在年轻化趋势,在我国妇科肿瘤中占第二位,仅在宫颈癌之后,甚至有超越宫颈癌的趋势｡TWEAK可在术前提示子宫内膜癌预后,有望成为子宫内膜癌早期诊断的重要指标｡
目前子宫内膜癌的诊断主要依靠诊刮,但由于诊刮的有创性易使患者产生恐慌心理,且不宜应用于子宫内膜的常规体检和普查,因此国内外诸多学者尝试寻求新的实验室检测指标,希望能找到一种简便､经济的检测方法,并在术前获得更多的信息,以便制定更合理的治疗方案｡肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tumor necrosis factor like weak inducer ofapoptosis,TWEAK)是由Chicheportiche在1997年发现的一种肿瘤坏死因子(TNF)家族新成员｡经过进一步的研究发现,TWEAK可以在多种肿瘤细胞中表达,且介导着不同的生物学活性,激活下游信号分子调控细胞增殖､凋亡､血管生成和侵袭等生物学行为,因此有望成为诊断子宫内膜癌新的肿瘤标记物,并有可能在术前提示子宫内膜癌的转移及预后｡
本试验通过检测发病率最高的子宫内膜腺癌患者术前血清TWEAK的表达水平,旨在探索其在子宫内膜癌早期诊断中的价值及其与子宫内膜癌预后的关系｡
一､材料与方法
1.材料来源:
受试之前研究对象知情同意并受到医院伦理委员会的审批｡所有研究对象均非月经期,两组年龄差异无统计学意义(P<0.05)｡
选取黑龙江省佳木斯大学附属第一医院妇产科2015年1月至2016年6月收治的62例经病理结果确诊的子宫内膜腺癌患者,年龄44~64岁,平均53.63岁;术后病理证实Ⅰ期患者31例,Ⅱ期患者20例,Ⅲ~Ⅳ期患者11例;G1级患者10例,G2级患者32例,G3级患者20例｡所有患者术前均未经放疗､化疗,无性激素服用史,否认肝炎､关节炎及近期感染史,病理资料完整｡同时选取门诊体检的健康妇女60例作为对照,年龄40~60岁,平均50.97岁｡以两组研究对象的血液标本作为血清标本｡
2.实验方法:
取所选62例子宫内膜癌患者手术前2~4 d的血清,取60例健康妇女门诊空腹体检时的肘静脉血5~7 ml作为标本｡子宫内膜癌患者手术后标本送病理科进行病理分期及分期的诊断｡血清中TWEAK检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定TWEAK ELISA试剂盒由上海晶天生物科技有限公司生产,检测过程按照说明书操作｡
3.判断标准:
采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定所有样本血清中TWEAK的浓度｡子宫内膜腺癌按照组织学病理腺癌分级分为高分化(G1);中分化(G2);低分化(G3)｡子宫内膜癌病理分期采用国际妇产科联盟(FIGO,2009年)修订的手术病理分期｡Ⅰ期:肿瘤局限于子宫体;Ⅱ期:肿瘤累及宫颈间质,但未侵至宫体外;Ⅲ期:肿瘤局部和(或)区域扩散;Ⅳ期:肿瘤侵及膀胱和(或)直肠黏膜,和(或)远处转移｡所有入选患者的病理诊断均经两名病理科医师背对背独立阅片进行,如结果有争议则参考第三名病理科医师意见｡
4.统计学方法:
各组数据均符合正态分布,所有数据描述以均数±标准差(珋x±s)方式进行,子宫内膜癌患者及健康对照组表TWEAK达量的比较采用t检验;子宫内膜癌患者不同病理分级和不同手术病理分期间TWEAK的比较采用方差分析,进一步作均数的两两比较｡以双侧α=0.05为检验水准｡采用SPSS 17.0进行统计学分析｡
二､结果
1.子宫内膜癌患者及健康对照组TWEAK表达量的比较:
TWEAK在62例子宫内膜癌组及60例健康对照组中的表达水平分别为(161.35±48.41)pg/ml､(41.25±18.80)pg/ml,两组间比较发现子宫内膜癌组TWEAK的表达水平明显高于健康对照组,差异有统计学意义(t=18.17,P=0.00<0.05)｡
2.子宫内膜癌患者不同病理分级中TWEAK表达量的比较:
TWEAK在子宫内膜癌不同病理分级中的表达量分别为G1级(100.97±17.27)pg/ml､G2级(148.18±30.41)pg/ml､G3级(213.37±29.79)pg/ml｡经方差齐性检验P=0.078>0.05,三组数据具备方差齐性;进行单因素方差分析,差异有统计学意义(F=58.83,P=0.00<0.05),三组间存在差异｡进一步进行两两比较,差异均有统计学意义,即G3组TWEAK表达水平高于G1组与G2组(P=0.00<0.05),G2组TWEAK表达水平高于G1组(P=0.00<0.05),TWEAK的表达水平随着病理分级的增高而升高｡
3.子宫内膜癌患者不同手术病理分期中TWEAK表达量的比较:
TWEAK在子宫内膜癌不同手术病理分期中的表达量分别为:Ⅰ期(127.26±33.98)pg/ml､Ⅱ期(178.32±17.76)pg/ml､Ⅲ~Ⅳ期(226.58±37.01)pg/ml｡经方差齐性检验P=0.12>0.05,三组数据具备方差齐性;进行单因素方差分析,差异有统计学意义(F=48.09,P=0.00<0.05),三组间存在差异｡
进一步进行两两比较,差异均有统计学意义,即Ⅲ~Ⅳ期TWEAK表达水平高于Ⅰ期与Ⅱ期(P=0.00<0.05),Ⅱ期TWEAK表达水平高于Ⅰ期(P=0.00<0.05),TWEAK的表达水平随着子宫内膜癌手术病理分期的升高而升高｡
对比血清肿瘤坏死因子凋亡微弱诱导剂(TWEAK)在子宫内膜癌各病理分级及手术病理分期中的表达情况,以探索其与子宫内膜癌预后的关系｡
采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定62例子宫内膜癌患者及60例健康对照女性血清TWEAK水平;子宫内膜患者手术后标本送病理科进行病理分级及手术病理分期判定｡
TWEAK在子宫内膜癌患者[(161.35±48.41)pg/ml]中的表达水平明显高于健康对照组[(41.25±18.80)pg/ml](P<0.05);TWEAK在子宫内膜癌G1级[(100.97±17.27)pg/ml]､G2级[(148.18±30.41)pg/ml]､G3级[(213.37±29.79)pg/ml]中的表达水平依次增高;TWEAK在子宫内膜癌手术病理分期Ⅰ期[(127.26±33.98)pg/ml]､Ⅱ期[(178.32±17.76)pg/ml]､Ⅲ~Ⅳ期[226.58±37.01)pg/ml]的表达水平依次增高｡
三､讨论
TWEAK在正常组织中广泛表达,在不同肿瘤细胞与组织中,其生物学效应不尽相同｡近年来随着饮食习惯及激素替代治疗的广泛应用,子宫内膜癌的发病率逐年升高,并且存在年轻化趋势,甚至有超越宫颈癌成为妇科肿瘤排名第一的恶性肿瘤的可能｡目前,针对肿瘤标记物以探索新的肿瘤检出方法及制定更加高效的治疗方案是目前的研究热点,这些信号因子的异常表达可通过信号通路调节多个信号转导过程,影响着细胞的生长､分化､转移等重要的生理过程,调节细胞异型性转化和肿瘤发生发展过程｡
Huang等经研究发现,TWEAK可通过Fn14增强前列腺癌细胞的侵袭能力,促进肿瘤的发展｡Culp等在肿瘤细胞体外培养的小鼠模型中发现,TWEAK的高表达可促进肿瘤细胞系的生长,降低细胞毒性作用,促进肿瘤细胞增殖｡本次研究结果发现,子宫内膜癌患者术前血清TWEAK的表达水平明显高于及健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05)｡
子宫内膜腺癌患者术前血清TWEAK表达水平随着病理分级及手术病理分期的升高而升高,这可能是由于高水平的TWEAK通过Fn14的作用,增强了细胞增殖与侵袭能力,影响了细胞的分化与生长,本实验研究结果与He等在宫颈癌､卵巢癌､肾癌､前列腺癌中的研究结果一致｡
本次研究结果同时提示,TWEAK的异常表达与子宫内膜癌转移和不良预后相关,可能是因为TWEAK通过多种途径促进肿瘤细胞的转移､分化和生长来影响患者预后,其作用机制可能是癌细胞通过自分泌或者旁分泌的形式分泌TWEAK,而TWEAK又反作用于癌细胞,促进肿瘤细胞的分化､转移和生长｡
综上所述,TWEAK作为新发现的肿瘤坏死因子家族成员,在子宫内膜癌的发生
