｡本文将就前三类常见的神经变性疾病做一简要介绍｡
一､Tau病
Tau是由位于17号染色体上的M APT基因编码的蛋白｡在人脑中,由于其前体m RNA中外显子2､3､10剪切的差异,tau蛋白有6种分子异构体,它们的不同之处在于氨基端包含0个､1个或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列,以及羧基端包含3个或4个微管结合域重复序列(3-reapeat,3R或4-reapeat,4R)｡目前已知tau蛋白能够通过调节其磷酸化程度来促进微管蛋白组装入微管并稳定微管结构,高磷酸化能够抑制该功能｡
Tau病是微管结合蛋白异常相关疾病的总称,具体是指由于神经细胞内､神经胶质细胞内异常磷酸化tau蛋白蓄积导致的神经变性疾病,包括阿尔茨海默病(Alzeim er's disease,AD)､进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)､皮质基底节变性(corticobasal degeneration,CBD)､Pick病､家族性额颞叶痴呆(fam ilial frontotem poraldem entia,FFTD)以及关岛病等｡
为了明确诊断,可以应用针对tau异构体和不同磷酸化表位的抗体｡高度磷酸化的tau蛋白是神经元和胶质细胞包涵体的主要成分｡Tau病分为原发性和继发性｡FFTD即为原发性Tau病的一种,是由M APT基因错义或沉默突变引起的,错义突变导致tau蛋白的异常高磷酸化,沉默突变和某些错义突变能够改变M APT前体m RNA的剪切形式,从而改变3R:4R tau的比例,该比例失衡使非结合tau水平增加,从而促进蛋白激酶将tau磷酸化｡在继发性tau病,蛋白激酶和蛋白磷酸酶比例失衡能够导致tau的高磷酸化,如糖尿病引起的高血糖症､慢性创伤性脑病或外伤性脑损伤等缺血缺氧因素引起脑的酸中毒,进而引起天冬酰胺酰内肽酶活化和移位,从神经元的溶酶体移位到胞浆和胞核,抑制蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase2A,PP2A)的活性,从而促进tau的磷酸化｡
根据tau蛋白在细胞内的分布情况,分为三种:1.神经元疾病,如Pick病和AD;2.混合性神经元和胶质细胞疾病,如PSP､CBD､嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease,AGD);3.胶质细胞为主的tau病,如球形胶质tau病(globular glialtauopathies,GGT)｡
神经元内tau蛋白阳性的结构形式包括:pretangles､神经原纤维缠结(Neurofibrillarytangles,NFTs)､Pick小体､球形胞浆包涵体(sphericalcytoplasm ic inclusions)､营养不良的神经突起(dystrophic neurites,DNs)､threads和颗粒(grains)｡这些物质具有不同程度的嗜银性或与泛素/p62发生免疫反应,如pretangles被认为是泛素化和嗜银性的NFTs的早期阶段｡
星形细胞表现出多种tau蛋白的免疫阳性(如用AT8抗体)形式,在原发tau病中常见的主要类型有四种:CBD中的星形细胞斑块(astrocyticplaque);PSP中成簇的星形细胞(tufted astrocyte);GGT中的球形星形胶质细胞包涵体(Globularastroglial inclusions,GAI);Pick病中见到的分枝的或称网状星形细胞(ram ified astrocyte),即具有偏位细胞核､Gallyas阳性的粗分枝的星形细胞｡
另外,最近报道了两种见于年龄相关tau星形胶质病(aging-related tauastrogliopathy,ARTAG)的形态,包括荆棘形星形细胞(thorn-shaped astrocytes,TSA)和颗粒状/模糊的星形细胞(granular/fuzzyastrocytes,GFA),前者见于软脑膜下､室管膜下､血管周围及白质和灰质,后者对tau蛋白的免疫反应为星形细胞胞浆内呈弥漫细颗粒状阳性｡大多数星形细胞的tau免疫阳性结构为4R,而Pick病中的ram ified星形细胞和PSP中的原浆型星形细胞为3R-tau阳性｡此外,星形细胞中tau磷酸化位点､构象修饰､tau截断以及泛素化在不同类型的tau病中都有差别｡
Tau在少突胶质细胞的免疫反应阳性结构包括螺旋小体和球形少突胶质细胞包涵体(globularoligodendroglial inclusions,GOIs),后者是GGT的特点｡螺旋小体均为4R-tau阳性,GGTs中的GOIs偶尔可能包含3R-tau｡尽管tau蛋白的转录后修饰方式除了磷酸化,还有乙酰化､糖基化､泛素化等多种形式,目前tau病的分类依据集中在3R､4R或3R+4R混合型,结合肌氨酰不溶性tau的带型,神经元和神经胶质细胞免疫反应的形态和解剖分布也考虑在内｡如Pick病为3R tau病,CBD､PSP和AGD为4R tau病,原发性年龄相关性tau病(Prim ary age-related tauopathy,PART)为3R与4R混合型tau病｡
二､α-synuclein病
α-synuclein是位于4q21的SNCA基因编码的由140个氨基酸组成的天然伸展蛋白,主要位于神经元的突触前末梢,其功能可能为突触前末梢提供突触小泡,并调节神经递质多巴胺的释放｡最初发现α-synuclein是从AD患者脑中的β淀粉样斑块中分离出来的非淀粉样成分,后来在常染色体显性遗传家族性帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中发现SNCA基因的错义突变Ala53Thr,随后α-synuclein在神经变性疾病领域引起了广泛关注,发现了一组神经变性疾病以发生构象改变的α-synuclein在细胞内聚集为共同特征,称之为α-synuclein病,包括PD､帕金森病痴呆(Parkinson’sdisease dem entia,PDD)､路易体痴呆(dem entiawith Lewy bodies,DLB)､多系统萎缩(m ultiplesystem atrophy,M SA)､AD的路易体变型､REM睡眠行为障碍和一些特征性不明显的神经轴索营养不良｡
α-synuclein蛋白以二聚体或寡聚体的形式在细胞内沉积,不同疾病中形成的沉积物在形态上略有不同:在PD和DLB中沉积在神经元,称之为路易体;在M SA中沉积在少突胶质细胞内,形成胶质胞浆包涵体(Papp-Lantos bodies);在神经轴索营养不良中形成轴突球状体(axonal spheroids)｡α-synuclein蛋白在脑内的沉积部位也有差异:如PD主要累及黑质､蓝斑等脑干部位;DLB中路易体主要沉积在脑的边缘区,新皮层也常有沉积;M SA则累及中枢神经系统的三个功能系统,包括纹状体黑质系统､橄榄核脑桥小脑系统和自主神经系统;在AD则主要集中在杏仁核｡值得注意的是,有些针对疾病相关的α-synuclein蛋白形式,如磷酸化的α-synuclein或针对其寡聚体的抗体对正常存在的α-synuclein单体有交叉反应,包括细小的神经突起(sm all thinneurites)和点状阳性的神经毡(dot-like profiles inthe neuropil)等｡另外,也有报道提示α-synuclein蛋白免疫反应见于室管膜､血管周细胞､颅神经､视网膜､周围器官和皮肤,这些研究结果有助于理解病理性的α-synuclein到达体液的可能性,并为组织活检部位的选择提供依据｡
三､TDP-43蛋白病
反式激活DNA结合蛋白43(Transactiveresponse DNA Binding protein 43,TDP-43)是由位于1号染色体上的TARDBP基因编码的相对分子质量为4
