浅论诊疗决策与个体差异

<P>摘要:诊疗决策最优化的过程,本质上是针对特定的患者,制定最适合其个体差异的决策过程。对个体差异认知方式,经验医学基于对个体的不完全归纳,循证医学基于对群体随机、双盲、对照、大样本,人类基因组学基于对人类基因的差异表达、单核苷酸多态和复制变异的研究。最优化的治疗方案应体现关注患者心理、社会差异、关注生命质量、远离趋利性等人文特征;体现针对个体病患生物学特性差异、个体病程病期和个体最佳疗效差异等科学特征。</P> <P>具有显著的个体差异,是人类生命的重要特征。患者个体差异研究的水平,是制约医疗质量、实现诊疗决策最优化的关键因素。诊疗决策最优化的过程,本质上是针对特定的患者,制定最适合其个体差异的决策过程。在诊断决策中采用怎样方式认识个体差异?在治疗决策中如何评估个体化治疗方案?这是实现诊疗决策最优化面对的两个核心问题。</P> <P>1　诊断决策:个体差异的认知方式</P> <P>对个体差异的不同认知方式,决定着对个体差异不同的认知水平,制约着诊断决策的水平。经验医学、循证医学和人类基因组学是对个体差异三个不同层面的认知方式,在诊断决策中发挥着重要的作用,叠印着医学进步的轨迹。<BR>1.1　经验医学的认知方式对个体差异的认知,历来为医学家所重视。希波克拉底认为,进行诊疗决策的时候,“各种疾病的特点和轻重缓急何以不同,个人的体质摄生习惯,日常饮食为何差异,自然也必须考虑”[1];《黄帝内经》中记载了中国医学对个体差异研究,涉及解剖差异、体质差异、个体耐药性差异、心理差异、社会生活方式差异等诸多方面,是世界医学史中研究个体差异最早的文献之一。对个体差异认知经验的积累,成为诊疗决策依据之一。临床医生通过对个体患者诊疗经验的积累、参考专家的意见和教材专著的结论以及实验室检查结果等进行推理,形成临床决策。在临床中,对个体患者的观察、问诊、分析、推理、归纳、实验室检查、特殊检查等,都属于经验医学对患者个体差异的认知方式。经验医学对个体差异的认知方式,很大程度上基于不完全归纳:从个别走向一般,由个体走向群体,从复杂多样的个体差异中归纳出关于群体共性的一般规律性的理论和方法,现代医学从某种意义上说,就是对众多个体差异进行归纳而形成的医学一般规律、一般方法的理论体系,如临床诊断标准、医学统计学的数据等等。在相当长的时间里,这些理论和方法被作为医学教育的范本和临床决策的指导。但是,由于不完全归纳方法得出的结论具有或然性,人们对仅仅基于经验的临床决策依据的可靠性心存疑虑。<BR>1.2　循证医学的认知方式循证医学证据、专家临床经验都是实现诊疗决策最优化不可缺少的必要条件,前者凸现蕴含于群体之中的概率关系和客观数据,后者侧重对个体差异表征的主观评估。一方面,随机、双盲、对照、大样本的科学制作,使得循证医学证据成为一种矫正经验医学偏差、克服归纳方法局限、拓展临床思维视野的重要参数;另一方面,循证医学证据是一组概率性质的数据,反映的是群体特征。一般不可能穷尽多样的个别,概率不可能囊括全部的个体。面对个体差异,诊疗决策机械套用循证医学的证据是苍白无力的。在专家经验的内涵中,最具有诊疗决策价值的是对个体差异生动性、具体性、多样性和复杂性的感知和颖悟,对患者无偏倚的观察、准确地判断,是循证医学的前提,可以弥补循证医学的不足和局限;同时也要认识到,经验与推论为基础的诊疗决策,往往缺乏严格的科研设计,其结论多带有一定偏倚。要降低经验的或然性,迫切需要一般理论和方法的指导,个人意见不是诊疗决策中唯一的或主要的依据。最优化的诊疗决策,必然是具体的、针对特定患者的、充分考虑个体差异的诊疗决策。因此,循证医学数据和专家经验,都是解读个体差异的工具:循证医学不是“菜谱医学”,个人经验不是金科玉律,缺乏对个体差异针对性和缺乏循证依据的诊疗决策都不是最优化的诊疗决策。<BR>1.3　人类基因组学的认知方式人类基因组中隐藏着人类生命活动需要的所有遗传信息,其中包括个体差异的信息。人类基因组学破译了阅读生命天书的密码,提供了对个体差异新的认知方式:在基因的差异表达、单核苷酸多态(SNP)和“复制变异”层面上解读个体差异存在的根源。2000年人类基因组计划首次破解人类基因密码,绘制出人类约3万个基因30亿个碱基图谱。通过比较个体之间DNA“字母”即单个核苷变体之间的差异,科研人员得出人类99.9%的基因都是彼此相同的,个体的遗传差异为0.1%的结论。0.1%的差异意味每个个体身上30亿个碱基对中包含有大约300万个差异。这是人类在基因组学层次上对个体差异内在依据的初步认识。基因组序列出现变异是它的遗传基本特征之一,是人类进化和适应环境的必然结果,基因组序列变异导致了“基因多态性”。基因序列变异可以有不同表现形式,如突变、插入、缺失和不同数目串联重复等,其中以SNP的发生频率最高,在人类基因组中广泛存在。人类基因组中大概每1 000个碱基就有一个SNP,人类基因组上的SNP总量大概是3×106个。科学家们发现,多基因疾病是由多个基因的累加作用和某些环境因子作用所致,这些基因的SNP及其特定组合可能是造成疾病易感性等个体差异最重要的原因。2006年11月,由美国科学家领导的一个国际科研小组宣布,他们已成功绘制基因复制过程中出现不同突变的复制变异(CNV)图,补充了先前得到的人类基因图谱。基因密码的差异不是1%,而是10%甚至12%[2]!全球13个研究中心联合对大片段DNA的复制/消失差异现象进行研究发现,每个人体内都存在独一无二的DNA片段重复和缺失。DNA片段不同,CNV不同;DNA片段相同时,CNV也会因缺失或重复的差异而不同。这些差异综合作用,使基因差异巨大且复杂。科学家们认为人类DNA复制数变异至少占了12%的基因。无论是SNP的研究还是CNV的研究,都还有待于深入。但人类基因组学提供了一种认识个体差异内在根据的认知方式;已有的发现清楚地昭示,人类的个体差异比我们预料的更深刻更广博。</P> <P>2　治疗决策:个体化治疗方案的特征</P> <P>最优化的治疗方案是针对患者和病情的具体情况制定的个体化方案。评估个体化治疗方案的标准除了疗效好、安全性高和针对性强之外,还应该包括体现患者心理差异、社会差异等人文特征的内容;包括体现个体病患生物学特性、个体病程病期、个体最佳疗效、个体适度治疗等科学特征的因素。<BR>2.1　个体化治疗方案的人文特征患者的个体差异不仅体现在生理、病理方面,还体现在心理、社会方面。不同的患者经济地位不同,所面临的社会问题不同,认识和解决这些问题的方式和能力也不同。最优治疗方案是符合科学的,如追求最佳疗效,注重医疗安全;最优治疗方案归根到底是符合人文的,如体现人文性,远离趋利性。正如吴咸中院士所说的那样:一个合乎科学要求与病人利益的决策,体现了医生对病人的关爱与责任,体现了优良的医疗技术和高尚医德的统一[5]。带有商业趋利色彩的治疗方案是远离人文的,即使是有效和安全的,也不是最优治疗方案。最优治疗方案是根据特定患者的病情需要而不是受利益驱动选择诊疗技术。“X光平片能解决的诊断,你为病人做了CT或核磁共振,虽然用了先进的技术,但它不是最好的服务。相反,是一种糟糕的服务。[6]”对于特定的患者而言,可检查可不检查的项目,可用可不用的药物,可做可不做的手术,靠什么决定取舍?以趋利性决定取舍的方案和最佳治疗方案南辕北辙。不关注患者的生命质量的治疗方案是远离人文的,即使是具有近期疗效,也不是最优治疗方案。钟南山院士严肃指出:“当前一些医生在制定治疗方案时,只考虑近期疗效而不大关注远期疗效,只考虑对病变的消除而不关注病人整体素质的损伤,只考虑解除眼前的病痛而不关注病人的生命质量”。[7]最优治疗方案必定将特定患者的远期疗效和生命质量纳入治疗方案的考虑之中。不顾及患者的伦理、社会、经济问题的治疗方案是远离人文的,即使在技术上是可行的,也不是最优治疗方案。只考虑方案技术可行性,但与社会伦理不相容;治疗方案采用的技术先进,疗效也可以,但特定患者的经济情况不能承受,也不是一个好的治疗方案[7]。<BR>2.2　个体化治疗方案的科学特征个体化治疗方案是实施最佳诊疗决策的落脚点,对个体差异因素的针对性是个体化治疗方案的科学特征。个体病患生物学特性的差异。个体病患的生物学特性差异是制定个体化治疗方案的物质基础。例如,肿瘤细胞具有不均一性,肿瘤具有异质性。这种异质性包括空间异质性、时间异质性、解剖异质性、基因异质性及功能异质性等。如基因异质性的发现是近年来肿瘤分子病理学上的一大进步,同样病理类型的肿瘤,表皮生长因子受体是否过度表达, O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶阳性还是阴性等,导致患者对治疗的反应和临床预后存在很大差异。肿瘤病期早晚不一、生物学行为各异,机体对药物及各种治疗的反应各有不同,这些都决定了对肿瘤的治疗方案势必要向个体化发展,即采用新的检测和诊断技术,了解每一患者的个体化信息,采取更有针对性的治疗。个体病程病期的差异。疾病的不同分期是制定个体化治疗方案的重要参数。真正意义上的个体化治疗方案要求对每一位患者量体裁衣,针对特定患者不同的病程病期。肺癌分期是普遍认为最重要的临床预后和治疗预测因子,依据分期制定肺癌的治疗策略是个体化治疗的基本标准。在肺癌分期基础之上,高危及不良因素的评价更有助于治疗方案的选择。同一分期的患者必须注意治疗过程和病理检查结果,如早期完全切除的ⅠA期NSCLC,如为