1.1病例选择及一般资料
非典型增生(aypicalductalhyper-plasia,ADH):乳头状瘤内非典型导管上皮增生在3mm2的面积内,或乳头状瘤中包含至少1/3的异型肿瘤细胞｡收集中国医学科学院肿瘤医院2010-01-01-2015-07-01接受外科治疗的导管内乳头状肿瘤患者共676例,其中术前未确诊导管内乳头状肿瘤恶变､术后病理确诊为乳腺导管内乳头状瘤患者共547例｡
患者均为女性,年龄23~86岁,中位年龄49岁｡根据2012年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)分类(第4版)标准,将乳腺导管内乳头状瘤分为中央型和外周型,中央型乳头状瘤起源于大导管,不累及终末导管小叶单位;外周型乳头状瘤则起源于终末导管小叶单位｡
1.2治疗方法
所有患者术前完善乳腺超声和钼靶检查｡236例患者行针吸细胞学检查(fineneedleaspiration,FNA),22例行乳头分泌物涂片,17例行乳管镜检查｡手术方式:
(1)乳头溢液为主要症状患者行乳腺导管解剖术,平头针插入病变导管,注射亚甲蓝0.5mL,术中切除蓝染导管及周围2cm乳腺组织。
(2)乳房肿物为主要症状患者行肿物切除术,术中切除肿块。
(3)术前检查及术中冷冻可疑恶性病变患者,切除病变及周围2cm正常乳腺组织,并取腔内切缘送病理检查。
(4)病变多发范围弥漫时,若患者无保留乳房意愿,则行全乳切除术｡
1.3随访
采用门诊复查､住院检查､信访､电话随访相结合的方式｡术后1~3年每6个月随访1次,3年后每年随访1次｡随访截至2015-12-01｡
1.4预后评价指标
包括无复发生存(recurrence-freesurvival,RFS)和无肿瘤生存(tumor-freesurvival,TFS)｡RFS按手术日期至第1次发现导管内乳头状瘤复发的时间进行计算,TFS按手术日期至第1次发现乳腺癌的时间进行计算｡
应用SPSS21.0软件进行统计学分析｡χ2检验或Fisher精确概率法对所有频率进行关联分析｡病理与预后之间的关系采用相关性分析和Cox回归分析｡患者生存情况采用Kaplan-Meier生存分析,生存曲线用Log-rank检验｡多因素分析采用Logistic回归分析,各变量赋值情况见表1｡检验水准α=0.05｡
2结果
2.1临床病理特征
547例患者中,中央型463例(84.6%),外周型84例(15.4%),伴ADH199例(36.4%)｡乳腺导管内乳头状瘤可发生自乳头至乳腺的终末导管小叶单位｡乳腺导管内乳头状瘤是一种常见的乳腺肿瘤,以上皮和肌上皮细胞层被覆于指状纤维血管轴为特征｡国内外关于导管内乳头状瘤的临床分析相对少见,治疗选择及预后评估差异较大｡本研究旨在探讨乳腺导管内乳状瘤的临床病理特征,并分析非典型增生和手术方式对预后的影响｡
2.2治疗情况
258例患者行FNA或乳头分泌物涂片,其中32例FNA结果考虑为恶性,假阳性率为12.0%｡145例行乳腺导管解剖术,362例行肿物切除活检术,35例行保留乳房术,5例行全乳切除术｡一般治疗情况｡
2.3复发及生存情况
全部患者中共25人失访,随访率95.5%｡中位随访37个月,13例原手术部位同象限出现导管内乳头状瘤局部复发,8例原手术部位同象限出现乳腺癌,无死亡病例｡Kaplan-meier生存分析结果提示,导管内乳头状瘤组和导管内乳头状瘤伴ADH组3年RFS率分别为98.2%和95%,3年TFS率分别为98.6%和98.5%｡RFS生存曲线比较差异有统计学意义,P=0.009｡TFS曲线比较差异无统计学意义,P>0.05｡
2.4复发与生存的关系
将年龄､家族史､既往手术史､肿瘤大小､肿瘤类型､是否伴有ADH作为无复发生存期的可能影响因素进行单因素分析｡结果显示,伴有ADH是影响RFS的主要因素,RR=0.183,95%CI=0.045~0.675,P=0.011｡表4示,Cox多因素相关分析结果同样证实非典型增生是影响RFS主要因素｡
2.5ADH影响因素
ADH的多因素分析采用Logistic回归分析,将年龄､家族史､既往手术史､肿瘤大小､术后病理作为ADH的可能影响因素进行分析｡结果提示,临床表现为乳房肿物(OR=0.448,95%CI=0.294~0.681,P<0.001)､外周型导管内乳头状瘤(OR=0.444,95%CI=0.247~0.721,P=0.001)术后病理更易出现ADH｡
3讨论
乳腺导管内乳头状瘤是临床上较为常见的乳腺良性肿瘤之一｡文献报道,导管内乳头状瘤占乳腺全部良性病变的5.3%,占全部乳腺实性病变的3%左右｡导管内乳头状瘤大多为中央型(单发),外周型(多发)乳头状瘤仅为10%左右｡
乳腺导管内乳头状瘤的临床表现主要为乳房肿物及乳头溢液｡其中,中央型导管内乳头状瘤多以单侧乳头溢液为主要表现,常为血性或浆液性｡部分查体时可触及乳腺肿物,多位于乳晕周边｡外周型导管内乳头状瘤多表现隐匿,有时可有血性或浆液性溢液,当乳头状瘤成簇生长时有时则可触及肿物｡
影像学检查主要依靠超声诊断｡乳腺钼靶较难识别较小的中央型导管内乳头状瘤,而核磁共振检查也存在一定的争议｡乳腺核磁共振对于乳头状病变的诊断有高敏感性,可检测超声无法看到的病变,但是增强曲线与乳腺恶性肿瘤相似,易出现假阳性｡穿刺活检是术前确诊乳头状瘤的常用手段｡细针穿刺对恶性病变的敏感性要明显低于粗针穿刺(44%vs82%),但也会出现假阳性结果｡
全容积成像联合真空辅助活检技术可以对导管内乳头状瘤等良性乳腺疾病进行活检,所取组织量大,准确率高,并发症相对较少｡本研究中,共258例患者行FNA或乳头分泌物涂片,其中2例FNA结果考虑为恶性,假阳性率为12.0%｡因此,临床上应充分结合影像学检查决定治疗方案｡相关文献报道表明,乳腺导管内乳头状瘤伴ADH发生同侧乳腺癌危险度显著提高,但临床表现方面同导管内乳头状瘤不伴ADH相比并无显著不同｡本研究对两组的临床病理资料进行分析,结果显示乳房肿物､乳头溢液､肿瘤病理类型以及肿瘤大小在两组中分布差异有统计学意义｡
乳腺导管内乳头状瘤治疗以外科治疗为主｡有文献报道,导管内乳头状瘤癌变的比例为1.93%~14.84%｡因此,有学者推荐对导管内乳头状瘤患者采用扩大切除术｡本研究中,导管内乳头状瘤不伴有ADH组行肿物切除术或导管解剖术占96%,伴有ADH组行肿物切除术或导管解剖术占77.9%,手术方式对肿瘤复发无影响｡
导管内乳头状瘤是一种癌前病变｡相关数据显示,不伴有非典型性病变的中央型乳头状瘤继发乳腺癌的风险将增加2倍;伴有非典型性病变时,此类风险增加5倍｡外周型乳头状瘤比中央型乳头状瘤继发乳腺癌的风险高3倍,当伴有非典型性病变时则增加7倍｡一项多中心前瞻性队列研究结果显示,乳腺病变伴有ADH发生同侧乳腺癌的风险增加5.27倍,而不伴有ADH的导管内乳头状瘤不增加乳腺癌发生风险｡国外相关研究对核芯针穿刺病理为导管内乳头状瘤的患者进行保守治疗,中位随访3.5年后,约10%出现局部复发或乳腺原位癌｡本研究结果表明,中位随访37个月后,13例患者原手术部位同象限出现导管内乳头状瘤局部复发,8例患者原
手术部位同象限出现乳腺癌,其中5例为导管内癌,3例为浸润性癌,无对侧复发或乳腺癌事件｡导管内乳头状瘤及导管内乳头状瘤伴ADH两组RFS生存曲线差异有统计学意义,Cox多因素分析均表明,伴有ADH是影响乳腺导管内乳头状瘤预后的独立因素,伴有ADH的患者更易出现局部复发,与国外相关研究结果一致[｡然而,本研究由于样本量较大,缺乏对所有病例ADH程度进行评估,是否存在影响预后的免疫组化指标也值得进一步研究分析｡
综上所述,是否伴有ADH是乳腺导管内乳头状瘤术后复发的重要预测指标,临床上因根据病理谨慎选择治疗方式｡
参考文献（略）
