3Kd的核蛋白,生理情况下主要位于细胞核内,在RNA转录､选择性剪接及调节m RNA的稳定性和转运等过程中发挥重要作用｡在一些神经变性疾病,高度磷酸化的TDP-43蛋白从胞核进入胞浆,并聚集成形态各异的包涵体成为TDP-43蛋白病的共同特征｡常见的TDP-43蛋白病包括大部分肌萎缩侧索硬化症(am yotrophiclateralsclerosis,ALS)和额颞叶变性(frontotem porallobar degeneration,FTLD)｡
ALS是一种成人起病､进展迅速的致死性运动神经元病,表现为进行性的运动功能障碍,最终导致呼吸衰竭,患者往往于3-5年内死亡,其主要病理特征是脑和脊髓的大运动神经元变性､脱失｡TDP-43包涵体见于大部分散发性和非SOD1或FUS基因突变的家族性ALS｡ALS中TDP-43包涵体根据形态分为:(1)纤维状､线状和丝球状包涵体;(2)小颗粒状和Bunina小体状包涵体;(3)较大嗜碱性的类路易体包涵体｡病理性TDP-43见于ALS神经系统的多个区域,在合并痴呆的ALS中可累及新皮质和海马｡
FTLD是一种较常见的痴呆类型,临床主要表现为进行性的认知功能障碍､行为异常和语言功能障碍,而记忆力受损不明显;病理上表现为额叶和颞叶的局限性萎缩｡
根据细胞内包涵体成分的不同,将FTLD分为三种类型:FTLD-TDP､FTLD-tau和FTLD-FUS,分别占FTLD病例的50%､45%和5%｡其中FTLD-TDP包涵体内为异常聚集的TDP-43蛋白,属于TDP-43蛋白病,目前认为FTLD-TDP与ALS为同一疾病谱系的不同表现形式,由于受累神经细胞的部位及功能不同,从而导致不同的临床表现｡
根据TDP-43包涵体的形态和解剖学分布,将FTLD-TDP分为四种组织学类型:A型以中等至大量短的DNs和新月型或椭圆形神经元胞浆包涵体(neuronal cytoplasm icinclusions,NCIs)分布于皮层上部为特征;B型为中等数量的NCIs,贯穿整个皮层,但DNs很少;C型主要以长的DNs为主,分布在皮层上部,NCIs少见;D型以大量短的DNs和晶状体样的神经元核内包涵体(lentiform neuronal intranuclearinclusions)为特征｡
该病理分型与FTLD-TDP的临床分型具有一定相关性｡但一个大型多中心的研究发现该TDP-43分型有广泛重叠,尤其是A型和B型,提示当前的病理分类存在不足之处,需要更加客观的分类方法｡Tsuji等采用免疫印迹的方法研究磷酸化的羧基端TDP-43在ALS和FTLD-TDP受
