心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展

心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展 发布时间： 2003-3-25 作者：李海聪，史载祥 [关键词] 一氧化氮异常 1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松 弛的物质 ，并确认这种物质为[CM(17]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM)] derived relaxing factor, EDRF)。19 87年Palmer等证明内皮释放的一氧化氮( NO)可以解释EDRF的生物学作用，并认为EDRF与 NO是等同之物。 随后各国学 者对NO进行了广泛而深入的研究，发现NO的代谢异常与心血管疾病关系密切,其 参 与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、发展〔１-3〕本文主要就NO与冠心病关 系的研究进展作一综述。 1.NO的生理作用机制 1.1NO对冠状动脉(冠脉)血流的调节：生理状态下，调节冠脉收缩与舒张 的物质处 在动态平衡中 ，以维持正常的心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应的重要物质，冠 脉内一定量的NO的自发释 放 ，既能拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应，又参 与β2-肾上腺素能神经的扩血管作用， 以维持较低的冠脉张力，对动物基础冠脉 血流量无明显影响〔4，5〕。 Lefroy等〔6〕首次向人左冠脉内注射NO合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸（NG-m onomethyl-L-arginine， L-NMMA），观察抑制NO合成对冠脉的影响。结果冠脉近 段的血管无明显变化，远段血管口径 缩小，冠脉血流量减少，表明人体冠脉远段 血管和阻力血管可释放一定量的NO，参与基础冠 脉血流量的调节。 1.2NO对血管的生理作用：血管组织中NO重要的生理作用在于它改变血 管的基础张 力， 调节血压和组织血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，维持血流畅通。经 研究发现，血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽，以及血小板释放的5-羟色胺、 凝血 酶原、A DP等活性物质均是通过L-精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg -NO)而发挥扩血管 作用的。它们与内皮细胞上相应的受体结合后，激活膜内的Gi蛋白，从而激活NO合 酶（nitric oxide synthase，NOS），作用于 L-Arg，生成NO；然后NO透过细胞膜 渗入血 管平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC)，激活其鸟苷酸环化酶，升高细 胞内的环鸟苷酸(cG MP)浓度，最终影响SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性，使胞内C a2+升高，引起血管舒张〔７〕。NO还调 节内皮素（ＥＴ）的生理作用，ＥＴ除作 用于SMC膜上的ETA受体 而引起 血管收缩外，同时还作用于内皮细胞上的ETB受体 ，刺激NOS，增加NO的产量，从而负反馈地 抑制其作用〔７，８〕。 2.ＮＯ的病理生理研究 2.1NO与AS：研究表明，NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其 表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔９，１０〕。由于白细胞粘附是AS 的早 期因素，因此，NO可能有防止动脉硬化形成的作用。在体或离体的动物实验以及在 人体 的研 究亦表明〔10，11〕，内皮细胞产生NO能力的降低，使得血管壁易于被 血小板粘附， 并受血小板崩解所释放的物质损伤，最终导致AS的发生或血栓的形 成。 2.2 NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究证实，NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制 SMC的分裂和增殖，通过抑制其增殖减少 其胶原纤维、弹力纤维的产生，就能进一 步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展〔12〕。国内学者杨小毅等〔13〕以硝普 钠作为一种外源性NO供体，观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的 影响，发现其 具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性，间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖。  2.3 NO对血小板活性的影响：近年来一些学者发现，NO可抑制血小板的活化和聚集 ，被 称为内源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用机制与扩血管作用相似 ，也是通过刺激腺苷酸环化酶造成血小板内cGMP增加，导致细胞内Ca2+浓度降低的 串连反应。有实验证实，在离体的血小板上清液中，加入类NO物质硝酸盐时可见到 血小板活性的抑制现象〔1５〕，但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有 争议〔16〕。 2.4 NO对中性粒细胞的影响：NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚 集，减轻内皮炎症。在猫缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion,MI/R )模型，心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附 。再灌注20分钟 PMNs向内皮细胞粘附增加；再灌注270分钟这种粘附能力进一步增 加。给予L-Arg可显著减轻PM Ns粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型时 亦发现，NO能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附，减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩 ，从而减轻MI/R损伤。  2.5NO与心肌缺血-再灌注损伤：目前自由基学说和钙超载 学说在心肌缺血-再灌注 损伤中的作用已被大量研究证实。同时许多研究亦表明，再灌注后内皮功能不良而 导致NO释放减 少是参与MI/R损伤的重要环节之一〔１９〕。许多研究发现〔20， 21〕，MI/R 后NO释放显著减少。在 猫的MI/R模型，再灌注10分钟时即可见NO释 放显著减少〔22〕。MI/R时，应用NO合成 抑制剂 减少内源性NO生成，可加重再灌 注损伤；应用NO供体，则减轻再灌注损伤，提示内源性和外源性NO对缺血再灌注损 伤有保护作用[23，24]。 2.6 NO与急性心肌梗死：研究兔MI/R损伤模型发现，NOS对MI/R有保 护作用，抑制 NOS活性可使梗死范围扩大，且这种影响在再灌注之前即已发生。加用L-Arg可显著 减 少梗死面积〔2５〕。汤莉莉等〔26〕在研究犬冠脉阻塞后血浆NO浓度与心肌 梗死范 围的影响时发现，心肌梗死面积的大小与血浆NO浓度呈显著的负相关，NO 浓度越低，心肌梗死面积越大，提示NO对缺血后的心肌确实有保护作用。  3.血管系统NO异常治疗的研究 NO的代谢异常与冠心病有着密切的联系，寻求有效的干预措施对防治冠心病有着重 要的意义。为此，不少国内外的学者作出了不懈的努力和探索。 3.1西药的应用: 3.1.1降血脂：降血脂的措施包括饮食疗法和降脂药物的使用。低脂肪 、低胆固醇 饮食， 服用胆固醇合成抑制剂可缓解冠心病的过程，恢复冠心病患者的内皮功能 不全性损害。动物 实验已经证实，随着血胆固醇浓度的下降，动脉血管壁对ACh的 反应性异常有不同程度的 恢复,甚至在粥样斑块尚未消退之前即改善〔27〕。Leu ng等〔28〕对25例血胆 固醇>6.2 mmol/L的男性患者进行定量冠脉造影研究亦有类 似的发现：入选时冠脉内注入ACh后均表现为收 缩反应，血管内径平均减少21.7% ；在6个月的低脂饮食加消胆胺治疗后，血胆固醇水平下 降29%，重复注入ACh后冠 脉内径平均增加616%。Egashira等〔29〕研究了pravasta tin对高胆固醇患者冠 脉NO系统的影响，在治疗3～9个月后注入ACh，重复定量冠脉造影检查 ，发现除冠 脉 收缩明显减轻外(－80%)，冠脉血流量亦明显增加(+64%),Ｐ<0.01。其它有关 lovastatin的研究亦有相同的结论。 3.1.2 抗氧化剂的应用：抗氧化剂的应用主要基于NO失活过多的假说。动物实验已 显示 ：在高胆固醇饮食损伤NO系统后，加用氧自由基清除剂聚乙烯-羟乙酸(poly eth y glycolat S OD，PEG-SOD)或抗氧化剂丙丁酯(probucol)治疗，能显著逆转 ACh诱发的血管收 缩〔12,25〕。Anderson等〔30〕完成的临床试验亦证实了抗氧 化剂的疗效，在一组49例高胆固醇 血症的患者中，将患者随机分为3组：组1(11例 )采用标准的饮食治疗，组2(21例)用lovastatin治 疗，组3(17例)同时用lovasta tin和probucol治疗，分别在入选时和用药1年后行定量冠 脉造影，观察冠脉内注 入ACh后冠脉内径的变化，以负值表示收缩。两次造影内径的最大变 化值分别为： 组1为－14%对－19%，组2为－15%对－6%，组3为－19%对－2% ，提示降脂和 抗 氧化治疗均可改善血管反应性，逆转内皮NO系统的异常，而且两者联用优于单一疗 法。 3.1.3 NO供体的应用：许多循环系统疾病可以引起内皮功能障碍，减少N O生成。 NO供体 可补充必需的NO，有舒张血管和保护细胞作用，如抑制血小板聚集，抗血 栓形成；抑制 中性粒细胞粘附于内皮和被激活，抗炎症反应；降低微血管通透性 ，稳定循环容积；抑制细 胞增殖等。低浓度的NO供体对许多疾病有治疗作用，主 要包括心肌缺血-再灌注 、内脏缺血-再灌注 、循环性休克、脑缺血、血管成形术 后内膜增殖引起的动脉再狭窄、心力衰竭和动脉粥样硬 化等 。目前NO供体可分5 个类型：①传统的硝酸酯类：如硝酸甘油和硝普钠，呋喃口恶烷类等；② 斯德酮 亚胺类(sydnonimines)：如SIN-1、pirsidomine和CAS-936 ；③含有半胱氨酸的化 合物 ：如SPM-5185；④取代的青霉胺：如S-亚硝基乙酰青霉胺；⑤亲核试剂，亦 称Nonoates：如S PER/NO和DEA/NO〔31〕。以上各类型NO供体药物中，以①类硝酸 甘油应用最为广泛，报导亦最多。 3.1.4 L-Arg的应用:L-Arg是细胞合成NO 的底物，长期给予L-Arg可减少家兔 AS的 严重程度。外源性补充L-Arg，具有减轻再灌注心肌损伤、抑制中 性粒细胞的粘附 、抑制血小板聚集以及减少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用〔14,17,22,23〕 。因此，理论上补充合成NO的底物L-Arg可能对冠心病患者有益，但目前还未证实 这种疗法的有效性，推测可能与机体内缺乏L-Arg的某种前体物质(precursor)有关 〔32〕。 3.2 中医药的应用： 3.2.1 实验研究：覃仁安等〔33〕研究中药米槁心乐滴丸对 大鼠心肌缺血-再灌注 损伤的影响时发现，中药米槁心乐滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用，能明显抑制 肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)的释放，缩小梗死面积，其作用机制主要是 保护缺 血-再灌注时心肌细胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血 清中NO的水平，从而保护心肌细胞和血管内皮细 胞免受缺血性损害。雷燕等〔34 〕的研究表明，主要由红参、三七组成的愈心痛胶囊在明 显降低麻 醉犬急性心 肌缺血时血浆ET水平的同时，又能提高其NO的水平，说明愈心痛胶囊能抑制ET的释 放， 促进NO的生成和释放，从而实现对缺血心肌的保护作用。李江等〔３5〕在研 究茱萸汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作用时发现，吴茱萸和茱萸