纳洛酮在儿科临床应用进展
出国留学论文纳洛酮(naloxone,NX)是1960年合成的阿片受体拮抗剂,为羟二氢吗啡酮的衍生物。1963年Foldes在临床观察到了NX对麻醉镇痛的拮抗作用及麻醉过量中毒的治疗作用,以后逐渐应用于儿科临床危重病抢救治疗中,取得了较好的效果。
1 药理作用及用法
NX又名丙烯吗啡酮,其结构式与吗啡近似,仅在N-位以烯丙基取代甲基,6-位羟基变为酮基。NX为阿片受体竞争性药物,与分布在脑干等部位的阿片受体结合后,能有效地阻断内源性阿片样物质(OLS)所介导的各种效应。目前认为OLS包括有α、β、γ、δ-内啡肽和脑啡肽等,起着镇痛、抑制呼吸、降低血压、减慢心率、促进生长激素和促甲状腺的释放,升高血糖,促进缺血性脑水肿的形成和发展等作用。研究证明,NX能增加休克动物的心输出量、每搏量和增强左室收缩功能,提高平均动脉压,使冠脉血流和心肌的缺氧得到改善;能增加呼吸频率,改善通气障碍,降低二氧化碳分压和缓解低氧性呼吸衰竭;还能明显改善脑血流量,增加脑灌注压,使缺氧后的脑血流量重新分布,保证脑干等重要部位的血流供应,减轻脑水肿、昏迷、偏瘫等症状。
NX血浆半衰期为45~90 min,静脉注射和气管内给药1~2min即可起效,可维持1~2 h。肌肉或皮下注射5~10 min见效,口服疗效差,仅为肠外给药的1/50。NX主要在肝内代谢,与葡萄糖醛酸结合生成纳洛酮-3-葡萄糖醛酸经尿排出。NX的临床常用剂量0.4~0.8 mg,因其半衰期短,美国食品和药物管理局(FDA)推荐采用连续滴注法,成人以0.4 mg/h的速度静脉滴注为宜,儿童及新生儿(包括早产儿)均为0.1 mg/kg[1,2]。
2 在新生儿疾病中的应用
2.1 新生儿麻醉镇静剂过量 儿科一直用NX来治疗分娩时孕母使用麻醉镇静剂导致新生儿出生后呼吸及中枢神经系统抑制。NX则能明显缩短昏迷或昏睡时间,解除呼吸抑制,因此建议对生后无自主呼吸、有明显呼吸抑制并极有可能由麻醉剂所引起者应及时应用。Silva等[3]报道2例新生儿持续使用吗啡、芬太尼止痛后出现呼吸抑制、癫痫发作、脑电图异常,应用NX迅速逆转上述症状。
2.2 新生儿窒息 王颖等[4]研究表明,血浆β内啡肽(β-EP)及血管活性肠肽(VIP)浓度与围生期窒息缺氧密切相关,窒息程度越重,β-EP及VIP水平越高,而纳洛酮可有效降低β-EP及VIP水平。NX与脑内特异吗啡受体结合,成为竞争性吗啡抑制剂,使吗啡样物质(β-EP)的作用受到抑制,而起到治疗作用。NX作用时间迅速,但持续时间短暂,用纳洛酮治疗后1 h,窒息患儿血浆β-EP明显下降,推测NX可抑制垂体的应激反应,减少β-EP的释放。由于纳洛酮作用时间短,应重复给药,以保持其有效血浓度,研究表明对围生期窒息缺氧患儿使用NX治疗应持续3 d以上。窒息患儿血浆VIP水平明显升高,可能与缺氧后脑血流改变及再灌注损伤有关。NX可通过改善微循环,纠正组织缺氧在短时间内降低血浆VIP水平,对降低窒息缺氧后急性期损害有一定作用。窒息复苏时,NX推荐剂量为0.1 mg/kg静脉滴注、肌肉注射或气管内给药,已证明此剂量效果优于一般剂量,能使复苏时间缩短;窒息后低氧血症性呼吸衰竭,用10μg?kg-1?h-1持续静脉滴注可取得较好的疗效,并能改善通气,但0.4 mg/kg一次性肌肉注射无治疗效果;吗啡类药物过量的母亲娩出的新生儿,4 h内呼吸抑制可按0.03 mg/kg气管内给药,每隔0.5~1小时重复1次或静脉滴注[1]。
2.3 新生儿缺氧缺血性脑病(HIE) 将NX 0.4 mg加入10%葡萄糖40 ml中持续4 h静脉滴注显示,NX能降低HIE患儿血浆β-EP水平,抑制氧自由基损伤,使临床症状得以明显改善,尤其对伴有中枢性呼吸衰竭、惊厥、胃肠功能紊乱的患儿,治疗效果更为明显[2]。韩玉昆[5]研究认为重度HIE的脑干症状与血液及脑脊液中β-EP含量增高有关,NX可拮抗β-EP的作用,可使重度HIE提前苏醒,消除脑干症状,缩短新生儿期病程,从而减少神经后遗症的产生。据观察,重症HIE患儿如能在第1周末苏醒,第2周末神经症状明显好转,则发生神经后遗症的可能性较小。
3 在儿科急救中的应用
3.1 小儿急性中枢性呼吸衰竭 研究表明β-EP与呼吸衰竭的发病密切相关,呼吸衰竭血浆β-EP明显增高。β-EP可引起呼吸抑制、肺换气不足、高碳酸血症。NX因其与吗啡受体的亲和力比β-EP大而竞争性阻止并取代吗啡样物质(β-EP)与受体结合,从而阻断其作用。中枢性呼吸衰竭是多种原因损害中枢神经系统而引起的呼吸功能障碍。临床表现多样化。阿片受体不仅存在于中枢神经内,也存在于心、肺、肾、小肠等器官内,作为阿片受体拮抗剂NX,能产生广泛的药理效应,它能从多方面发挥作用,可逆转呼吸功能障碍,促进意识恢复等[6]。有报道给予NX 0.2 mg加入5%葡萄糖5~20 ml中静脉滴注,可在24 h内使新生儿呼吸衰竭症状和血气明显改善[1]。另据报道对44例重症新生儿肺炎合并呼吸衰竭者在综合治疗基础上加用NX每次10~20μg/kg静脉注射,每日1~2次,待病情缓解后,再按20~40μg?kg-1?h-1加入5%葡萄糖30~50 ml中静脉滴注,每日1次,能明显降低病死率,提高有效率[2]。
3.2 小儿急性酒精中毒 小儿神经系统发育尚未完善,对酒精的耐受力较差,如不及时解救可能造成终生智力障碍。急性酒精中毒先表现为大脑皮质兴奋,很快进入抑制状态,甚至引起呼吸循环衰竭。病情进展比成人快且危重症较多。有人提出乙醇引起的依赖性与阿片碱相似,可能与其代谢产物乙醛在体内与多巴胺合成内源性吗啡衍生物有关,但也可能是乙醇代谢物直接作用于脑内阿片受体,从而引起依赖性或中毒症状。NX可逆转中枢神经系统的抑制作用,使其迅速清醒。NX治疗急性酒精中毒能使血中乙醇含量明显下降,可能与减少肝脏NAD氧化代谢和减轻膜脂过氧化、防治自由基损伤有关[7]。
3.3 小儿氟乙酰胺中毒 氟乙酰胺进入人体后分解为氟乙酸,并与细胞内线粒体的辅酶A结合,生成氟乙酰辅酶A,再与草酰乙酸作用生成氟柠檬酸,后者抑制了乌头酸酶,从而阻断了三羧酸循环中柠檬酸的氧化,使柠檬酸在体内大量积聚,导致中枢神经系统、心血管系统和消化系统的损害,甚至可以发生呼吸抑制而死亡[8,9]。氟乙酰胺中毒引起的损害以中枢神经系统损害最明显。中枢神经受损会导致OLS释放增加。NX可降低血浆β-EP水平,解除OLS对脑、心跳、呼吸中枢及交感-肾上腺素系统的抑制作用,使临床症状得以改善[10]。
3.4 小儿重症肺炎合并心力衰竭 传统的强心甙类西地兰具有抗心衰作用,但对小婴儿特别是新生儿充血性心衰的治疗效果仍不尽人意。新近研究发现,心衰时内源性阿片样物质异常增多,与阿片受体结合可促进心衰加重,同时心衰时氧自由基产生增多。NX为特异性阿片样物质受体拮抗剂,能有效地对抗受体,阻止心衰进一步发展,增加心肌收缩力、冠脉血流量、心肌供氧量,同时能清除自由基,减轻心肌损害,从而能发挥抗心衰作用[11]。综上所述,NX已广泛应用儿科临床中,并已证明其安全性较大,尚未见中毒的报道。副作用也很小,几乎无不良反应,个别出现轻度嗜睡、恶心、呕吐、烦躁及心动过速等。尽管NX已应用于临床许多领域,但其治疗机制、资料可信度、给药方案等仍需要更深入的探索。
参考文献
1 祝益民.出国留学论文纳洛酮在儿科急救中的应用.中国实用儿科杂志,1999,14:643.
2 钱培德,张少丹.纳洛酮在新生儿疾病中的应用.中国实用儿科杂志,2001,16:183.
3 De Silva O,Alexandrou D,Knoppert D,et al.Seisure and elextro-encephalo-graphic changes in the newborn period induced by opiates and corrected bynaloxone infusion.J Perinatol,1999,19:120.
4 王颍,刘宝琴,郭在晨,等.纳洛酮对窒息新生儿血浆β内啡肽及血管活性肠肽的影响.中华儿科杂志,2002,40:354.
5 韩玉昆.努力提高新生儿缺氧缺血性脑病的治疗水平.实用儿科临床杂志,2000,15:296.
6 殷小平,王德维.纳洛酮治疗小儿急性中枢性呼吸衰竭.小儿急救医学,2002,9:47.
7 殷小平,施元美.纳洛酮持续静点治疗小儿急性酒精中毒.小儿急救医学,2001,8:168.
8 胡皓夫.现代儿科治疗学.第1版?北京:人民军医出版社,1999?763.
9 罗盛鸿.婴幼儿邱氏鼠药中毒15例分析.中华儿科杂志,1998,36:627.
10 郭铭立,郭学鹏,王王景,等.伍用纳洛酮抢救小儿氟乙酰胺中毒33例.小儿急救医学,2001,8:167.
11 董召斌,孙辉.纳洛酮联合西地兰治疗婴儿肺炎并心力衰竭疗效观察.中国实用儿科杂志,2000,15:366.
