儿童进行性骨化性肌炎

进行性骨化性肌炎（myositis ossificans progressiva，MOP）又称进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP），目前国外报道约600例，国内报道较少。本病为常染色体显性遗传性疾病［1~5，9］，临床表现为特殊骨骼畸形（主要是短大 趾和 外翻）合并筋膜、韧带、骨骼肌的进行性骨化，导致关节活动受限以至功能丧失。本病多为儿童期发病。 1 病因及发病机制 目前研究认为，骨形态基因蛋白4（bone morphogenetic proteins 4，BMP-4）及其mRNA与进行性骨化性肌炎有关。BMP-4是一种蛋白质，它的基因位于染色体14q22-q23［6］，在生理情况下，BMP-4能有效地诱导胚胎期未分化的间叶细胞转化为含骨骼、软骨和结缔组织的骨关节系统。在FOP患者的成淋巴细胞和病变区细胞中，BMP-4及其mRNA水平高于正常对照组，因此，BMP-4的过度表达与进行性骨化性肌炎的异位骨化有关［7，8］。 Olmsted［9］对一个FOP家系的成员进行成淋巴细胞稳定状态的BMP-4信使RNA的定量分析（半定量RT-PCR法），试验数据表明，未患病母亲的BMP-4 mRNA虽可检测出来但数值很低，而患病父亲及3个孩子的BMP-4 mRNA水平为母亲的50~220倍，父亲的BMP-4 mRNA水平显著高于每一个孩子；Olmsted做了进一步的研究，从FOP患者和正常人的细胞中分离出细胞核，前者的细胞核转录BMP-4 mRNA的效率高于后者；他还测量了FOP患者和正常人BMP-4 mRNA的半衰期，发现前者的半衰期是（10±2）min，明显短于正常对照者（20±5）min，这一数据显示，BMP-4 mRNA的稳定性与其浓度无关。 AHN［7］的研究发现，在正常状态下，BMP-4激发BMP拮抗体（包括noggin、gremlin、follistatin和chordin等）的表达，形成自动负反馈系统，骨骼生长的时间和空间规律是通过这一诱导与抑制的动态平衡来调节。正常对照组在受到BMP-4的刺激后可反馈性抑制BMP-4，使其水平下降，而FOP患者的这一反应明显弱于正常人，BMP-4的数量、活性增加后，不能产生有效的负反馈抑制，这一调节紊乱导致FOP患者形成突发的、失控的异位骨化。 目前，关于FOP是否与染色体4q27-31或染色体17q21-22的基因有关联［10，11，28］，学术界尚无定论。 2 病理 本病早期病理改变为水肿以及疏松黏液样组织中纤维母细胞和肌纤维母细胞增殖，受累肌纤维变性，而后出现多发性结缔组织间结节，以后结节逐渐融合成为肿块，肿块再转化成骨组织。 Gannon［12］报道了1例2岁男性患儿，因怀疑为炎性肌病而做肌肉活检，术后数天在手术部位出现大面积肌肉肿胀，6周后X线片显示异位骨化形成，对这位FOP患儿的极早期病灶进行研究，光镜下可见大部分正常肌肉内的血管周围有密集的细胞渗出，进行淋巴细胞共同抗原免疫组化染色表明几乎全部为淋巴细胞，这些细胞与BMP2/4抗体呈弱阳性反应，CD3(T淋巴细胞特异标志物)和CD20(B淋巴细胞特异标志物)证明：渗出到血管周围的细胞以B型淋巴细胞为主，而渗出到肌肉中的细胞则以T型淋巴细胞为主。病灶周围的部分肌肉纤维染色浅淡，周围环绕着疏松的黏液样组织。 Kaplan［13］对76例FOP患者中的11例活检标本进行分析，发现疾病早期的病理表现为：疏松黏液样的纤维结缔组织增生，渗入并替代正常结缔组织（包括筋膜和纤维脂肪间隔）和骨骼肌，并可见丰富的原始小血管，增生的纤维组织间散在大量的软骨灶，此外，分散着与S-100抗原起免疫反应的细胞，在结缔组织中，与S-100抗原起反应的仅有成软骨细胞和周围神经组织。因此，利用S-100抗原阳性反应可区分纤维细胞和成软骨细胞。骨骼肌受累后呈退行性变。急慢性炎症罕见，仅在一例标本中发现一个小炎性病灶。 在FOP病程中期，软骨和骨替代了早期的纤维增生，软骨内成骨是显著的、有确诊意义的组织学表现，如同玻璃质般透明的软骨在标本中占较大比例，出现在肌肉和邻近的结缔组织中。软骨内成骨完全按照正常的骨化过程进行，先形成松质骨，然后重塑为板状骨，骨髓腔中为脂肪，骨膜化骨少见。 晚期病变：纤维结缔组织中包含骨及内含脂肪的骨髓腔，仅缺乏正常解剖结构而与正常骨骼不同。 3 临床表现 进行性骨化性肌炎无明显性别差异，男性患者稍多［14~16，22，25］。多在10岁以前起病，平均发病年龄为3～5岁，发病年龄与性别无显著相关。临床表现为特异性的骨骼畸形合并肌筋膜、韧带及骨骼肌异位骨化。 3.1 骨骼畸形 各种骨骼畸形倾向于双侧对称性，足部大 趾的畸形最常见，此外手掌指骨、颈椎及股骨颈均可见畸形［14，16，17，22，25］。 足大 趾畸形分4型［16］：Ⅰ型最常见，占79%，表现为大 趾短，仅有一节趾骨，缺乏皮肤皱褶，大 趾在跖趾关节处向外偏斜。Ⅱ型占9%，大 趾长度正常，在幼年时即出现关节僵硬，随年龄增长进展为骨性融合。Ⅲ型占6%，年幼时临床及放射学表现均正常，10岁以后出现唇状突出的骨赘，因此出生时大 趾正常不能排除此病。Ⅳ型占6%，全部脚趾出现多发性缺失，同时手也同样有骨骼缺失。Smith［14］报道28例FOP患者中有26例为Ⅰ型骨畸形，异常骨骺融合导致大 趾短和外移外翻畸形。Roger JG［22］的42例患者中有40例存在大 趾畸形。Schroeder［25］的资料中全部患者均有双侧 趾畸形，大 趾的近节趾骨宽而方，通常与远节趾骨融合成一节趾骨，第1跖骨也存在特异性畸形，畸形轻者跖骨头向一侧偏斜，畸形重者跖骨头呈圆柱状，干骺端或骨骺缺失，有半数患者第2~5趾的中节和远节趾骨融合。 FOP患者的手部畸形，包括第1掌骨、大拇指短，小指的中节指骨亦短，小指弯曲，掌指骨畸形总伴随脚趾畸形出现，不单独出现，而足趾畸形可以不伴发手畸形。FOP患者常见颈椎畸形，幼年时颈椎畸形表现为椎体小而高，椎弓相对较大，棘突大，随年龄增长逐渐发展为颈椎骨性融合，颈椎融合者不一定合并颈项部的肌肉及筋膜的异位骨化。此外，股骨颈短宽也是一个常见的畸形，发病率约为59%［16］。 3.2 软组织肿胀与骨化 软组织肿胀及骨化在大部分病例为自发性出现，小部分病例继发于外伤、骨折、手术创伤、活检、深部肌肉注射、不谨慎的穿刺以及牙科治疗。Connor JM［16］的报道中有10位患者进行了20次异位骨化的切除术，术后4个月有9位患者在手术部位复发，仅一例患者未复发。 异位骨化易出现在某些区域，包括脊柱旁肌、肢带肌和咀嚼肌，关节囊、韧带和足底筋膜也常受累。异位骨化发展方向：从躯体中轴到四肢，从头到足，从四肢近端到远端，从背侧到腹侧，累及腹壁不太常见，表情肌、眼外肌、舌、咽、食管、括约肌、肠道和皮肤未见受累报道。 异位骨化为双侧对称性，身体左右两侧病变情况一致，最初的异位骨化最常见于颈部（49%～59%），其次为脊柱旁(32%～45%)和肩(45%)，较少见的是四肢（12%）及头部（9%）。61%的患者在一个以上部位同时发生异位骨化，其中27%的患者在颈部、脊柱旁、肩3个部位同时出现异位骨化，其骨化出现年龄为6～7岁，髋、肘、膝、踝、下颌关节异位骨化出现年龄较晚，为13～18岁。FOP在各个部位的病变均按一定规律进展，早期（数周以内）：软组织出现疼痛、肿胀、发热、触痛及皮肤红斑，肿块可能退化，也可能继续发展；中期（几周之后）：上述症状逐渐消退，病灶变硬；晚期（约12周后）：软组织肿胀完全消失，遗留下固定、坚硬的无触痛结节，其大小、形态各异，软组织肿胀出现4～6个月后，X线检查可显示骨性病灶形成，大关节周围的骨性强直导致严重的功能障碍。 1990～1996年期间，宾夕法尼亚大学医疗中心FOP工作组研究了110例FOP患者的资料，其中79例保存了胸部X线片，研究者发现49%的病例存在肱骨与胸壁间的骨性连接，其中86%合并肩关节半脱位；51%的病例无肱骨与胸壁间骨性连接，这部分患者均无肩关节半脱位。上述异常征象在不同年龄组的出现率差异有显著性，在＞18岁组（骨骼成熟组）为74%，而＜18岁组（骨骼未成熟组）中仅为21%［18］。 HB Janoff等学者［19］发现FOP患者下颌下区肿胀及骨化的发病率为11%，这部分病例的颈椎均强直骨化，大部分病例已发生下颌关节强直。与身体其他部位的异位骨化相似，下颌下区肿胀及骨化大多数为无明显诱因自发性出现，少数病例继发于外伤或舌下注射。发生下颌下区病变的年龄差异很大，无显著规律性。下颌下区病变使口腔底部肿胀并使舌根移位，可出现严重并发症，即急性上气道梗阻，需进行紧急气管切开或气管插管。 3.3 关节功能障碍 肩关节和脊柱的运动受限最显著，全部FOP患者均有此表现，皆在10岁前出现，到15岁时，95%的患者出现严重的上肢关节活动障碍，到20岁时单侧或双侧髋关节受累，71%的FOP患者下颌关节固定［15，16