肝性胃肠功能不全的产生机制

　肝脏功能不全引起胃肠道分泌、吸收、运动、屏障、循环等方面的功能障碍，我们称之为肝性胃肠功能不全(HGII，hepatic gastrointestinal insufficiency)，严重时则称为肝性胃肠衰竭(HGIF)。胃肠道是肝脏病影响最早、最严重的肝外器官。肝病愈重，胃肠功能障碍愈重，肝功能衰竭则胃肠功能衰竭。胃肠功能不全反过来可影响肝损伤的修复，甚至加重肝脏的损伤过程。对肝性胃肠功能不全产生机制的正确认识有利于提高肝病的治疗效果。 　　一、神经-体液因素 　　(一) 自主神经　支配消化道的神经包括自主神经系统(亦称外源性神经系统)和内源性神经系统(ENS)，自主神经系统包括交感神经和副交感神经。人体出现肝脏炎症或其它损伤后，产生一种应激状态，表现为交感神经兴奋，副交感神经(主要是迷走神经)抑制。而交感神经兴奋和迷走神经抑制可以造成消化道功能的普遍抑制，分泌、吸收减少，运动减弱。重症肝炎、肝硬化、肝昏迷患者血浆儿茶酚胺水平明显高于正常，说明交感神经兴奋明显。Lenz等［1］的研究结果表明，肝昏迷患者心率、心脏指数、血浆去甲肾上腺素水平均升高，且与血压和全身血管张力下降相关。使用缩血管药可减慢心率，使用阿托品不能增加心率。提示存在明显交感神经兴奋和迷走神经抑制。 　　(二) 消化道内源性神经系统　胃、肠及胆囊均存在内源性神经支配，包括肌间神经丛、粘膜下神经丛。内源性神经在消化道运动、分泌、吸收功能的调节中起着关键性作用，有“肠脑”之称。禁食状态下，胃肠道在内源性神经(ENS)支配下产生“移行性运动复合波”(MMC)，其最重要的作用是保持小肠不淤滞，从而防止细菌过度生长。现已证实，在失代偿性肝硬化［2］、肝衰竭时小肠MMC消失，提示ENS存在功能障碍。 　　(三) 神经递质与胃肠激素　已知胃肠平滑细胞上有多种肽能、胺能和嘌呤能受体，包括阿片肽类、血管活性肽(VIP)类、神经肽(NPY)类、蛙皮素类、生长抑素类、胆囊收缩素类、胃泌素类、毒蕈碱类、组胺类、五羟色胺类、腺苷类受体。肝病患者可以测到血中或组织中多种神经递质和胃肠激素的改变［3］。肝硬化时血浆和胃粘膜组织VIP含量明显升高。VIP能抑制五肽胃泌素引起的胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃肠收缩。肝硬化时血浆胃泌素水平升高，虽能促进胃运动，但排空延迟。肝硬化时胃粘膜中胃动素(MT)含量明显降低，亦使胃运动减弱。另有学者报道［4］，肝硬化患者组织和血中内源性阿片肽(EOP)水平显著升高，阿片受体敏感性增强。阿片肽除能产生强烈的扩张血管效应外，还能抑制胃肠道平滑肌的运动。 　　慢性肝病患者可以测到血中P物质、胰高血糖素、前列腺素、胆囊收缩素(CCK)、胃动素(MT)、生长抑素(SS)、血管加压素等多种神经递质和胃肠激素水平的升高或改变。这些在体液中的神经递质和胃肠激素具有很强的胃肠道功能调节作用。SS、CCK、蛙皮素、胰高血糖素还有抑制食欲的作用。 　　二、炎症介质 　　炎症介质亦参与胃肠道功能的调节。如白介素-1、干扰素(IFN)可抑制摄食中枢，使食欲下降，反射性使胃肠运动减弱；血小板激活因子(PAF)、前列腺素E2(PGE2)能引起胃肠运动紊乱［5］，使MMC消失；其它介质如组胺、激肽等则有强烈的松弛、收缩平滑肌和调节分泌的作用。有实验证实，单纯用吗啡造成胃肠运动障碍仅使肠转运时间延长、肠腔细菌数增加。加用炎症介质肿瘤坏死因子(TNF)后则不仅有肠转运时间延长、细菌上移，还出现肠粘膜通透性增加和细菌易位［6］。前列腺素E2(PGE2)、血小板激活因子(PAF)、自由基为内毒素的重要介质，可以引起低血压、血管通透性增加、激活凝血系统，同时还能抑制胃肠运动，使MMC消失。使用PAF受体拮抗剂BN52021、PGE2受体拮抗剂、自由基清除剂等均能部分减轻内毒素对MMC的影响。 　　在各种肝病状态下，如肝炎、肝硬化，肝功能损伤可引起人体神经-体液因素的明显变化，这些变化的综合效应是抑制消化道运动，抑制分泌吸收，抑制食欲。这样实际上与机体天然的保护性机制是一致的，从而减轻了肝脏负担。但一旦超出保护机制的范畴，则可产生明显的有害作用，形成恶性循环，加重病理过程。 　　三、肠道菌群 　　正常情况下，胃与结肠的粘膜具有较为完善的机械屏障作保护，能够抵御较强的刺激和正常菌群。相比之下，小肠粘膜的屏障作用要弱得多。大量突入肠腔的绒毛有利于吸收消化食物，却不利于抵抗有毒物质的侵蚀和细菌破坏。小肠的正常顺性运动及外分泌是维持小肠基本无菌的重要保证。肝病时消化道运动减弱，分泌、吸收减少，使消化道对细菌的顺性机械排空作用减弱；抗体、溶菌酶、粘液及酸碱分泌减少，使环境更有利于细菌生长。肠道菌群上移，进入小肠近端、胃内繁殖。这种情况随病情轻重不同而有程度的不同。有人发现，肝衰竭大鼠模型的消化道内细菌大量上移，近端小肠及胃内细菌增殖活跃。空肠内细菌数量高于对照组近万倍，胃及回肠内细菌均较正常组明显增多，胆道及肠系膜淋巴结内培养到细菌。肝衰竭患者胃内细菌数量亦明显增多，可达104以上。提示存在细菌上移，并出现细菌易位［7］。 　　细菌上移造成小肠细菌过度增殖(SBBO)的严重程度与胃肠功能不全和肝功能不全的严重程度成正比。在重度肝衰竭时，细菌上移可产生严重后果［7，8］：①小肠粘膜病变：由于同时存在粘膜免疫状态的改变，加上小肠自身机械屏障薄弱，大量细菌的增殖可以造成小肠粘膜上皮细胞受损，绒毛脱落变短、粘膜下炎性细胞浸润，出现糜烂。②内毒素吸收：大量细菌繁殖形成大量内毒素，可以从受损肠粘膜直接进入体内。而细菌及其毒素进入体内，可引起一系列病理生理改变，如引起交感兴奋、NO释放增加、激活激肽系统、刺激IL-1、TNF、PAF的释放等，进一步加重消化道运动功能紊乱。③胃肠胀气：消化吸收障碍使食物被上段消化道内大量的细菌分解，产生大量气体。而胃肠运动和血液循环障碍造成气体在肠腔聚积，形成胃肠胀气和腹部脐周鼓音。胃肠胀气还可以引起胃饱(gastric satiety)和肠饱(intestinal satiety)效应，进一步抑制食欲。④消化道出血：各种急慢性肝病均可并发消化道出血，胃肠粘膜免疫功能下降，造成细菌过度繁殖，形成糜烂、溃疡，或加重原有溃疡，是出血的重要原因。肝衰竭晚期，许多病人表现出无法控制的消化道出血除了凝血障碍以外，—个主要原因就是近端小肠和胃内的大量细菌繁殖，造成的粘膜屏障破坏和粘膜组织的损伤，致使胃肠粘膜广泛糜烂、溃疡，引起出血。⑤细菌易位：肝硬化、肝衰竭时可以出现细菌易位。此时，肠道内的正常菌丛可以穿过粘膜上皮进入肠外组织，到达肠系膜淋巴结、血液、胆道及全身各脏器，成为内源性感染源。 　　近端小肠内大量的细菌繁殖和高浓度的内毒素是肝衰竭内毒血症的直接来源，是肝衰竭时腹胀、肠胀气、中毒性鼓肠和消化道出血的主要原因之一；是肝衰竭时细菌易位的主要部位；也是引起菌血症、感染性腹膜炎、胆道感染等内源性感染的病灶。在肝衰晚期出现肠麻痹(中毒性鼓肠)时，胃肠道就像“无法引流的脓疮”，向全身播散细菌和毒素。因此，细菌上移造成的内毒素增加、细菌易位，是肝衰竭合并多脏器功能衰竭的中心环节。使用口服和静脉给药的抗生素能起到部分预防内源性感染和其它并发症的作用［9］。 　　四、内毒素血症 　　严重肝病时，近端小肠内细菌的大量增殖，破坏了本来就十分薄弱的空肠粘膜屏障，产生大量内毒素及其它毒性产物，并经受损的粘膜吸收入血。门静脉、体循环中可测到明显增高的内毒素。肝衰竭时内毒素吸收的部位主要在空肠。内毒素血症是肝衰竭的重要病理生理环节，与肝衰竭互为因果，可以产生肝细胞毒性作用，引起肝微循环障碍，加重肝损伤，抑制肝细胞再生，使部分原来可逆的肝损伤过程变为不可逆的。内毒素能造成复杂的病理生理效应，是多种炎性因子的刺激因子，能对神经系统、凝血系统、循环系统、消化系统产生影响，能引起或加重全身微循环障碍、肝肾综合征、肝性脑病、ARDS、DIC及出血，是肝衰竭继发多脏器衰竭的始动因素。内毒素还能诱导一氧化氮的合成和释放。 　　五、一氧化氮与一氧化氮合酶 　　一氧化氮(NO)是近几年来认识的一种生物介质，具有广泛的生理或病理生理活性。其重要活性之一就是抑制平滑肌收缩，从而使血管扩张。已经证实，晚期肝病存在肠道菌群上移［7］、内毒素血症、胃肠运动紊乱、低血压和高动力循环。NO被认为是引起肝硬化病人血管扩张、血容量相对减少、低血压和高动力循环等循环系统病理改变的关键介质［10］。NO不仅作用于血管平滑肌，也能抑制胃肠道平滑肌。研究结果表明，肝衰竭大鼠近端小肠肠腔和血液中内毒素水平显著高于对照组，肠腔及血液内NO水平亦高于对照，并与胃肠运动障碍显著相关 。NO能直接抑制胃肠平滑肌，使肝衰竭大鼠胃肠运动障碍，使胃肠张力性收缩减弱，平滑肌松弛，胃和肠腔内径增宽。 　　肝病时NO的来源有：①严重肝病时，菌群上移引起内毒素吸收增多，而肝脏灭活减少，内毒素刺激血管内皮细胞，使NO合酶活性增高，产生大量NO释放到血液中和组织间隙。②多种炎性介质、内毒素刺激肝细胞，使肝细胞内诱生型NOS活性增强，合成NO增加。但大量肝细胞坏死后NOS活性反而下降［9］。肝脏来源的NO可能对胃肠作用不大。③胃肠平滑肌细胞本身亦含有NO合酶活性，能在内毒素等诱导下合成NO。④肝病时小肠腔内的NO量增高，可能直接吸收入血管或进入组织间液，作用于胃肠平滑肌细胞。⑤肌间神经丛的NANC神经元具有NOS活性，