本文是一篇临床医学论文，笔者研究发现NLR、SII和SIRI与FOLFOX4体外抑制率相关，NLR、SII、SIRI值越高，FOLFOX4体外抑制率越高；NLR和XP体外抑制率相关，NLR值越高，XP体外抑制率越高。同时，NLR、PLR、SII、SIRI也与部分药物的敏感性相关，但未能发现其在预测相关药物对肝细胞癌敏感性方面的价值。
1 材料与方法
1.1 研究对象
本次研究纳入了从 2019年12月至2021年10月就诊于重庆医科大学附属第一医院肝胆外科并接受手术治疗的肝细胞癌患者，纳入对象：1）年龄20～80岁；2）术后病理检测报告为肝细胞癌；3）肝细胞癌标本成功完成原代培养和药物敏感性检测；4）患者接受治疗前完成了血清学相关的检测。排除标准：1）年龄＜20岁或＞20岁的患者；2）术后病检提示非肝细胞癌或肝细胞癌合并其他恶性肿瘤、免疫相关疾病等；3）伴有肿瘤破裂或感染的患者；4）未成功完成原代培养及体外药物敏感性试验；5）患者接受治疗前未接受血清学相关检测或资料不完整。
1.3 体外高通量试验
1.3.1 肿瘤标本的处理
本实验步骤与冯国英研究中相同[13]。使用消化酶消化法，孵育消化得到肿瘤原代细胞。制作细胞培养板，进行短时间（6～12 h）培养。将原代肿瘤细胞分为试验组与对照组分别接种到药物筛选板上，试验组使用受试药物，所有药物均使用二甲基亚砜（DMSO）溶解稀释；对照组予以DMSO治疗。给药后置于37℃、5% CO2培养箱孵育72h，孵育结束后对细胞计数。细胞增殖抑制率计算方法为：抑制率（%）=（1–试验组肿瘤细胞存活数目/对照组肿瘤细胞存活数目）×100%。
1.3.2 受试药物和药物敏感性分析
本研究中所涉及的药物均为临床中常见的抗肿瘤药物（用药方案见表1），药物剂量符合临床使用标准。通过计算肿瘤细胞增殖抑制率评价肿瘤细胞对该种用药方案的敏感程度。抑制率越高，代表肿瘤细胞对该种用药方案的敏感性越好。将抑制率≥80%定义为高度敏感，50%≤抑制率＜80%为中度敏感，25%≤抑制率＜50%为低度敏感，抑制率＜25%为不敏感。
2 结果
2.1 一般资料
2019年12月1日至2021年10月31日，本中心共有614例患者确诊为肝细胞癌并接受了肝切除手术，经筛选纳入了82例行肝切除手术并成功完成高通量药物敏感性试验的肝细胞癌患者。在纳入的82例患者中，男性患者有73例（89.02%），女性患者有9例（10.08%），年龄（54.00±11.00）岁，合并乙型病毒性肝炎的患者65例（79.27%），合并肝硬化的患者40例（48.78%），单发性病灶74例（90.24%），多发性病灶8例（9.76%），肿瘤直径为46.00mm（29.00~74.00mm），具体信息见表2。
2.2 高通量药物敏感性试验结果
将82例患者体外高通量药敏结果汇总分析，抗肝细胞癌药物的体外抑制率见图2.A，抗其他肿瘤药物的体外抑制率见图2.B。整体来说，在体外药物敏感性试验中，抗其他肿瘤药物对肿瘤的抑制率好于抗肝细胞癌药物。结合药物抑制率中位数，抗肝细胞癌所有用药方案中，除表柔比星60mg/㎡抑制率中位数34.77%及表柔比星90mg/㎡抑制率中位数51.81%外，其余用药方案抑制率中位数均＜25%；抗其他肿瘤所有用药方案中，硼替佐米抑制率中位数＞80%，且另有4种用药方案抑制率中位数＞50%（但＜80%）；在抗肝细胞癌药物中，除表柔比星（包括表柔比星60mg/㎡及表柔比星90mg/㎡）外，其余20种用药方案抑制率P75均＜50%；抗其他肿瘤类药物中，有8种用药方案抑制率P75＞80%，7种用药方案抑制率P75＞50%（但＜80%）。
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文献综述：中性粒-淋巴细胞比值对不可切除肝细胞癌治疗疗效的预测价值 .... 32
3 讨论
从药物对肝细胞癌细胞抑制率来看，在目前已应用于临床抗肝细胞癌的化疗药物中，大多数药物体外抑制率结果并不理想。在单一化疗药物中，除表柔比星外，其他化疗药物抑制率中位数均＜12%；相比之下，联合方案效果好于单药治疗，除5-FU+DDP外，其他方案抑制率中位数均＞15%。这在临床中也得到了进一步验证，一项回顾性研究探究了表柔比星负载药物洗脱珠肝动脉化疗栓塞对不可切除的肝细胞癌患者的疗效，对于BCLC B期患者，客观缓解率达到了80%，中位生存时间未达到，BCLC C期患者客观缓解率为54.3%，中位生存时间为17.8个月，展示出了较好的疗效[19]；另有研究表明，与单药治疗相比，肝细胞癌对联合治疗方案的反应更好，例如与表柔比星相比，FOLFOX4显着改善晚期HCC患者的客观缓解率和疾病控制率[20, 21]。同时，考虑到肿瘤细胞体外培养无法体现出肿瘤的组织层次和体内癌组织的生物学行为，也未能构建出肿瘤微环境，也是导致不同药物对肝细胞癌抑制率不同的重要原因[22]。另外，抗其他肿瘤药物亦表现出较好的体外抑制率，单一化疗药物抑制率中位数均＞15%，联合用药方案抑制率中位数均＞20%，且L-OHP+EPI+Irinotecan+5-Fu、L-OHP +Irinotecan+EPI、L-OHP +EPI中位抑制率＞50%，虽然有研究表明抗其他肿瘤药物在肝细胞癌中有一定的疗效[23]，但体外细胞培养的环境与肝脏微环境的差异，目前尚未在临床中广泛应用于抗肝细胞癌的治疗中。
用于肝细胞癌治疗的靶向药物（索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼），除索拉非尼外，其余对肝癌细胞的体外抑制效果均不理想（平均抑制率＜20%）。这与临床研究的结果并不相符，多项随机双盲III期试验证明，索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼等对晚期肝细胞患者展示出了较好的疗效，可显著延长患者的总生存期[24-28]。其可能的原因是上述靶向药物通过作用于肿瘤脉管系统（靶向VEGFR2，VEGFR3和PDGFR-β）和肿瘤自身细胞（抑制Ras/MEK/ERK途径）等方式，阻断了血管生成和肿瘤增殖，进而实现抗肿瘤的效果[29]。其疗效与肝细胞癌的肿瘤微环境密切相关，但在体外试验对肿瘤细胞进行培养时，已经丧失了肿瘤微环境，且无新生血管，导致靶向药物抗血管生成及肿瘤增殖的作用微弱；
结语
肝动脉化疗栓塞可通过促进肿瘤细胞死亡并随后释放肿瘤相关抗原、增加抗原呈递细胞数量，进而增强T细胞反应和减少Treg数量来提升肿瘤免疫，并与靶向治疗和/或免疫治疗联合增强抗肿瘤效果[66]。
一项回顾性研究纳入了44例接受索拉非尼或TACE联合索拉非尼合并血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌患者，研究发现在接受索拉非尼的患者中，NLR＜2.5患者的3月、6月及1年生存率显著优于NLR≥2.5的患者（87.3% vs 44.4%、62.5% vs 22.2%、25.0% vs 0%）；但在接受TACE联合索拉非尼的患者中，NLR＜2.5与NLR≥2.5的患者有相似的3月、6月、1年和2年生存率（92.9% vs 76.9%、85.7% vs 53.8%、42.9% vs 46.2%；14.3% vs 15.4%）；在NLR≥2.5的患者中，TACE联合索拉非尼患者的3个月、6个月、1年和2年生存率较单用索拉非尼的患者高（p＜0.001），另外研究发现，部分NLR≥2.5的患者接受TACE联合索拉非尼治疗后NLR降低至2.5以下，但在单纯接受索拉非尼的患者中，未发现NLR发生改变，证明TACE联合索拉非尼降低了肿瘤微环境的炎症水平，可能是NLR≥2.5的患者中TACE联合索拉非尼治疗疗效相比于索拉非尼治疗较好的原因[67]。另一项研究同样证明了治疗前NLR≥2.42是接受TACE联合索拉非尼治疗的不可切除肝细胞癌患者OS和PFS的独立危险因素（OS：HR 1.356，95%CI 1.050-1.753；PFS：HR 1.533，95%CI 1.220–1.926） [68]。一项回顾性研究纳入了87例接受了TACE联合阿帕替尼的进展期肝细胞癌患者，发现NLR＜2.95 组的mOS较NLR≥2.95组更长（15个月vs 11个月，p＜0.001），两组间12个月和24个月OS率同样有显著差异（76.3% vs 42.3%，P＜0.001；26.2% vs 3.6%，P=0.045），最终证明NLR≥2.95是患者OS的唯一独立危险因素（HR 2.67，95%CI：1.59-4.50，p＜0.001）[69]。
参考文献（略）
