甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）是甲状腺癌中最常见的病理类型，约占甲状腺癌的 85%以上[1]，发病率逐年上升。PTC 属于分化型甲状腺癌，生长缓慢，通常预后相对较好，但一些具有侵袭性临床病理特征的 PTC 预后较差。单侧或双侧多发病灶在 PTC中较为常见，由于方法学以及流行病学等方面影响，各文献报道多灶性 PTC 发生率差异较大，为 18-87%[2]。目前认为，多灶性 PTC 可能起源于多个独立的原发肿瘤或为单个原发肿瘤病灶的腺内播散所致[3]。
甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）是指最大直径≤ 10mm 的甲状腺乳头状癌，据文献报道现 PTMC 已占PTC 的近一半[4]。多灶性 PTC 是指甲状腺内两个及两个以上的乳头状癌病灶。大部分 PTMC 的临床过程为惰性，不影响患者的生存期，但有少部分 PTMC 的临床经过与传统的 PTC 相似，其临床病理特征表现为侵袭性生长，如伴有颈部淋巴结转移、局部复发或远处转移。尽管国内外已有一些研究报道了多灶性 PTC 的临床病理特征，但有关多灶性 PTMC 的治疗以及预后仍备受争议。美国甲状腺学会（American Thyroid Association, ATA）发布的治疗指南中，对于存在有高危因素的隐匿性 PTC 患者，建议行甲状腺全切除术并清扫颈部淋巴结，但对于多灶性 PTMC 患者并未提出明确的评估及治疗方案。多灶性也并未列入 PTC 的分期系统[5]。一些报道认为多灶性 PTC 具有侵袭性的临床病理学特征，将增加 PTC 的淋巴结转移、复发、疾病持续和死亡发生率[2,13,14]。假若多灶性 PTMC 患者具有更高的侵袭性临床表现和复发率，应采取与传统的 PTC 相同的治疗方案[8,14]。本研究旨在探讨多灶性 PTC 中癌灶数目以及癌灶总直径与肿瘤临床病理特征的关系，寻找 PTMC 中具有侵袭性病例的预测指标，以便于更好的指导 PTMC 的治疗、分期以及预后的判断。
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第 2 章 资料与方法
2.1 临床资料
2.1.1 一般资料收集
2016 年 1 月-2016 年 10 月在吉林大学中日联谊医院接受甲状腺手术治疗的 PTC 患者资料。满足以下条件的病例方可选入本研究：①患者为初次接受甲状腺手术；②患者临床资料完整，包括患者基本信息、术前超声及影像学等检查、术后组织学病理结果；③没有头颈部放射性治疗病史或接受放射性碘治疗的病例；④所有病例术前均行甲状腺及颈部淋巴结超声检查；⑤所有病例均为手术后常规石蜡病理确诊。总共收集 PTC 患者 998 例，其中多灶性 PTC 患者为 464例（46.5%），单灶性 PTC 患者为 534 例（53.5%）。
2.1.2 临床病理学
检查所有病例均经两位有经验的病理医师重新阅片，并按照病理组织学类型分为：经典型组、滤泡型组及其他类型组。所有病例均严格按照以下 PTC 各组织类型的主要诊断标准筛选：①具备 PTC 细胞核的特征：核增大、核拥挤重叠排列；毛玻璃样核或苍白；核沟；核内假包涵体；②浸润性生长：包括纤维组织内浸润、滤泡间浸润、包膜外浸润以及腺外浸润[33 ]。PTC 常见亚型：①经典型 PTC 具有肿瘤性乳头结构，并具有 PTC的典型核特征；②滤泡型 PTC 是主要或完全由滤泡组成，具有 PTC典型核特征的乳头状癌；③其他类型 PTC 主要包括高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型、实体/岛状型以及嗜酸细胞亚型[33]。此外，WHO 分类指出：包膜侵犯主要指穿透肿瘤包膜并与先前细针穿刺抽吸活检的位置无相关性。腺外侵犯是指 PTC 侵出被膜或侵犯到周围邻近组织（如侵犯喉返神经、气管、食管、横纹肌等）[33]。
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2.2 数据收集与处理
数据采用 SPSS20.0 统计软件进行数据统计分析，计量资料采用独立样本 t 检验，P＜0.05 为显著性差异，有统计学意义。组间数据资料对比采用卡方检验，P＜0.05 为显著性差异，有统计学意义。利用中央区淋巴结转移相关危险因素建立多变量 Logistic 回归模型寻找独立预测因子，P＜0.05 及 95%置信区间为显著性差异，有统计学意义。
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第 3 章 结果......... 7
3.1 基本资料..... 7
3.2 病理结果..... 7
3.3 多灶性 PTC 组与单灶性 PTC 组临床与病理学因素比较........ 10
3.4 比较不同肿瘤数目的侵袭性临床病理特征：......11
3.5 分析 PTD 与 TTD 对 PTC 的组织病理学特征的影响：..........13
3.6 有无中央区淋巴结转移的临床病理特征比较：........ 14
3.7 淋巴结转移的独立预测因子：.........16
第 4 章 讨论....... 18
第 5 章 结论....... 26
第 4 章 讨论
甲状腺癌是最常见的头颈部和内分泌恶性肿瘤，其中甲状腺乳头状癌占最主要比例（约 85%）[1]。近年来，甲状腺微小乳头状癌的发生率逐渐升高，部分原因为灵敏的超声及 CT 等影像学检查的应用，随着 PTMC 检出率不断增高的同时，PTC 的比例并未下降反而有所上升，因此，单用术前诊断检测技术的进步并不能完全解释不断增高的 PTMC 发生率，其发病率因环境等影响呈绝对上升趋势。大部分PTMC 患者预后较好，但一些病例出现侵袭性临床病理特征，其淋巴结转移等局部复发情况常见。如何筛选出具有侵袭性临床病理标志的PTMC 病例，对于普通型 PTMC 不过度诊断和过度治疗，对于侵袭性 PTMC 病例采取更适宜的手术切除范围以及术后放射性碘治疗，是目前所面临的一重大问题。PTC 中多发病灶是较为常见的临床病理现象，据报道约占18%-87%[2]，一些文献曾报道多灶性 PTMC 的发生率也有相似比例[6-7]。本研究中多灶性肿瘤为 464 例（46.5%），其中多灶性 PTMC346例（占总病例数的 34.7%），多灶性 PTMC 中央区淋巴结转移发生率为 45.6%。多发病灶的检出常依赖病理检查的范围以及检查的仔细程度。如果左右两侧腺叶并未完全检查或病理大体检查时切片不仔细，将会遗漏一些微小病灶。近些年，国内外已有一些文献探讨过 PTC中多灶性的临床病理意义，但关于多灶性对 PTC 尤其是 PTMC 的手术处理方式以及预后价值等方面仍存在较大争议。一些研究认为多灶性与甲状腺外侵犯、淋巴结转移、进展型 TNM 分期、增加的复发率以及远处转移等 PTC 的高危因素有关[8,11]。Kim 等[8]通过将 2309 例PTC 患者按照肿瘤大小（＞1cm 和≤1cm）分为传统 PTC 组与 PTMC组，分别对比单灶与多灶性肿瘤的临床病理特征并用 Cox 回归分析疾病持续与复发和肿瘤多灶性的预后意义，结果发现传统 PTC 病例的多灶组较单灶组的甲状腺手术范围更广、术后放射性碘治疗剂量更高、疾病持续与复发率更高，而 PTMC 组的多灶与单灶疾病持续与复发情况无显著统计学差异。作者认为肿瘤多灶性是传统 PTC 的重要预后因子，而对 PTMC 的预后价值不大。由于研究的平均随访时间为 5.6 年且多数病例为病变早期，多灶性 PTMC 的预后意义仍需进一步长期随访研究。Kuo 等[9]回顾性研究 1997 年-2010 年间 2418 例行甲状腺全切除术的 PTC 患者，其中多灶性 PTC483 例（20.0%），多灶性 PTC 较单灶性 PTC 有更高的淋巴结转移、周围软组织侵犯以及远处转移发生率，多灶性 PTC 中多灶性 PTMC 所占比例为 22%，高于多灶性非 PTMC（19.5%），提示 PTC 的多发病灶常发生在早期甲状腺癌。作者建议对于多灶性 PTC 病例应行侵袭性手术治疗以及术后放射性碘治疗。此外，另有一些研究也均发现多灶性 PTC 患者的腺外侵犯、包膜侵犯、中央区淋巴结转移以及进展型 TNM 分期情况显著高于单灶性 PTC 患者[10,11,12]。
结论
综上所述，多灶性 PTC 较单灶性 PTC 临床病理恶性程度高，癌灶数目增加与 PTC 侵袭性组织病理特征（包膜侵犯、腺外侵犯以及中央区淋巴结转移）相关，男性、年龄＜45 岁、肿瘤多灶性、肿瘤数目、TTD＞10mm 是中央区淋巴结转移风险增加的独立预测因素，TTD＞10mm 的多灶性 PTMC 患者较单灶 PTMC 以及 TTD≤ 10mm 的多灶性 PTMC 患者淋巴结转移发生比例高，提示临床可选择甲状腺全切除术并行预防性中央区颈部淋巴结清扫术。
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参考文献（略）
