本文是一篇护理医学论文，本研究基于循证护理研究方法，采用KTA知识转化理论框架，形成最佳证据总结，并经过两轮德尔菲专家函询，构建肺癌患者ICIs相关皮肤毒性护理方案，并评价了该方案的临床应用效果，促进了循证护理的证据转化，为临床医护人员提供了科学的理论参考依据，增强了医护人员对肿瘤患者治疗过程了不良反应的处理能力。
第1章 绪论
1.1 研究背景
肺癌（Lung cancer, LC）是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤[1]，由不同的亚型组成，分为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC），其中NSCLC是肺癌的主要病理类型，约占85%，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌，晚期NSCLC患者5年生存率仅为5%[2]。据2022年中国癌症发病率和死亡率报告，2022年中国最常见的癌症是肺癌，为106.06万例，因肺癌死亡的患者有73.33万例[3]。肺癌也是男性和女性癌症死亡的第一大原因，给人类健康和生命带来巨大的威胁，同时造成了巨大的国民经济损失[3]。吸烟和环境暴露因素（如工业致癌物和空气污染等）是全世界广泛认可的肺癌的主要危险因素[4]。世界卫生组织预测，如果不能改变吸烟等不良习惯以及解决空气污染等问题，预计到2025年，我国新增肺癌病例会在100万例以上，成为全球肺癌患病率最高的国家[5]。肺癌的传统治疗方式为外科手术根治切除辅助放化疗、靶向治疗等[1,5]。然而大多数患者在确诊时已经是晚期，侵犯食管、动静脉等组织，无法进行手术切除治疗，只能采取放化疗及靶向治疗，但接受化疗的患者反应率相对较低（<50%），还会发生骨髓抑制、脏器毒性等副作用，预后仍然较差，5年生存率在15%左右[6,7]。
近年来，随着肿瘤免疫学的迅速发展，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）在临床得到了广泛的应用，为许多肿瘤患者提供了新的治疗选择，已经成了恶性肿瘤患者重要的治疗方式之一，给肿瘤患者带来了新的希望[8]。越来越多的证据表明[9]，程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂（Programmed cell death-1, PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体-1抑制剂（Programmed cell death ligand 1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）通路的激活是逃避肿瘤细胞免疫消除的重要机制。ICIs药物通过阻断免疫细胞或肿瘤细胞上表达的负调节因子的独特机制来增强针对癌细胞的自我免疫功能。以CTLA-4、PD-1/ PD-L1抑制剂为靶点的ICIs联合化疗作为晚期肺癌患者的一线治疗，显著改善了肺癌患者的生存和治疗模式，给患者带来了巨大的益处，使患者五年生存率由不到15%提升到23.2%~32%[10,11]。虽然ICIs可以增强机体抗肿瘤效应，但还可能改变自身正常免疫反应，从而导致机体免疫耐受失衡和免疫相关不良反应（Immune-related adverse events, irAEs）的发生，也可能会造成患者后续治疗的中断，给患者生理、心理上带来巨大的危害[12]。
1.2 国内外肿瘤患者ICIs相关皮肤毒性的研究现状
1.2.1 ICIs相关皮肤毒性发生率
ICIs作为一种生物制剂，代表一种革命性的治疗方法。这些药物不是直接杀死肿瘤细胞，而是调节T细胞毒性对抗肿瘤的制衡机制，利用免疫系统的能力，通过T细胞靶向肿瘤新抗原来防御肿瘤。随着检查点被ICIs阻断，T细胞毒性毒性可以提供更强大的抗肿瘤活性。虽然改善了肿瘤患者的生存时间，但也会产生严重的不良反应[22]。目前PD-1/PD-1L免疫治疗导致皮肤不良反应的机制尚不明确，研究认为ICIs干扰了皮肤黏膜免疫耐受的维持，提高了免疫相关不良反应的发生倾向。肿瘤患者经免疫治疗皮肤毒性的发生率在全球各地也不同。在中国大陆，研究者义维丽开展的一项对109名肺癌患者接受PD-1抑制剂单药治疗的回顾性分析，结果显示irAEs的发生率为57.8%，其中皮肤毒性发生率为25.7%，且症状多出现在用药后的4~30周，其中皮疹发生在0.2~38.5周，瘙痒发生在8.0~50周，由此可见ICIs相关皮肤毒性最先出现的是皮疹症状[23]。而在我国台湾地区，一项对468名接受PD-1单药治疗的肿瘤患者的回顾性研究显示，有128（27.4%）名患者发生ICIs相关皮肤毒性事件，最常见的症状是斑丘疹（10.6%）和瘙痒（10.1%），斑丘疹的发生率高于瘙痒症状[24]。
瑞士有研究报道，接受ICIs治疗的68例黑色素瘤患者，皮肤毒性的发生率为22%，可能是在炎症环境中干扰素-C诱导PD-L1表达，与保护角质形成细胞免于受损的机制有关[25]；在美国，一项对国家保险索赔数据库中8637例接受ICIs治疗的患者的回顾性队列研究，患者总的ICIs相关皮肤毒性发生率为25.1%，其中肺癌病人在进行抗PD-1免疫治疗中报告的非癌性皮肤病发病率约为13.7%[26,27]，略低于国内。在法国，经过PD-1/PD-L1治疗发生ICIs相关皮肤毒性的发生率为37.4 ~ 41.9%[28]，远远高于其他发展中国家。
第2章 肺癌患者ICIs相关皮肤毒性护理方案的构建
2.1 研究内容
2.1.1成立研究小组
研究生导师1名、肿瘤科主任、护士长各1名，护理责任组长1名，护理硕士研究生2名，肿瘤科专科护士3名，共9名。导师负责整个课题的设计及质量控制、联系专家函询；护士长与护理责任组长负责协调临床工作；研究生制订文献检索策略、检索各数据库并筛选、评价文献质量、编制函询问卷、统计分析，制订护理方案；肿瘤科专科护士负责文献质量评价、最佳证据提取、构建irCAE护理方案初稿，小组成员分工见表2-1。
2.2 专家函询
本研究通过德尔菲法来收集专家意见和反馈[92]，拟选取相关领域10~15名专家参与函询，结合专家临床经验，对肺癌ICIs相关皮肤毒性护理方案的每条措施的可行性和重要性进行量化评价，并根据专家意见反馈，对相关护理措施进行完善和调整。
2.2.1专家纳入的标准
遵循自愿、知情同意原则，选取循证医学、胸外科、肿瘤科、皮肤科、药学、护理、管理等专业领域专家，纳入标准如下：（1）中级职称及以上；（2）至少有本领域5年以上临床工作经验；（3）本科及以上学历；（4）科研能力较强，有参与过相关课题的经历；（5）自愿参加本课题的函询；
2.2.2编制函询问卷
将拟好的肺癌患者irCAE护理方案制定成专家函询问卷，见附件1。专家函询问卷由4个部分组成。（1）卷首语：介绍本研究的背景、目的、研究方法以及函询问卷的填写说明与要求等；（2）专家一般资料：包括年龄、性别、学历、工龄、职称、工作性质、专业领域等基本信息；（3）专家权威程度自评表：包括专家对调查内容的熟悉程度和判断依据，其中判断依据包括自身临床实践经验、理论分析、国内外参考文献、直觉判断，赋值见表2-3；熟悉程度赋值见表2-4；（4）肺癌患者ICIs相关皮肤毒性护理方案：邀请专家对方案内容的各条目的重要性、可操作性进行评价，每一轮函询问卷各条目均采用Likert 1~5 级评分，分别为很重要（5分）、比较重要（4分）、一般重要（3分）、不重要（2分）、很不重要（1分），修改、增加或删除等建议可填写在对应的内容栏。
第3章 肺癌患者ICIs相关皮肤毒性护理方案的应用 ........................... 37
3.1 研究方法 ................................... 37
3.2 研究对象 ................................. 37
3.3 研究内容 .............................. 38
第4章 结论 ............................................. 53
4.1 研究结论 ........................................ 53
4.2 研究创新点 ......................................... 53
4.3 研究的局限性 ......................... 53
第3章 肺癌患者ICIs相关皮肤毒性护理方案的应用
3.3 研究内容
3.3.1成立研究小组及分工
研究小组共12人，科主任1名，医学博士，指导构建方案的实施，导师1名，医学博士，负责整个课题的进行，护士长1人，统筹协调，质控护士3名，负责质量检查、审查指标数据收集，护理研究生2名、责任护士4名，负责irCAE干预方案的实施与数据收集。
3.3.2干预方案
（1）观察组
肿瘤科常规护理措施，包括①入院：介绍病房环境、设施、医保报销，入院评估，实施相应护理级别；协助患者完善相关检查；②用药护理：向患者及家属详细说明药物的重要性、用量、疗程以及用药后可能产生的副作用；②饮食护理：考虑患者状况和口味偏好，为患者制订个性化的饮食计划，保证患者所需的充足营养，包括蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质等；指导患者每天充足的饮水量，加快体内毒素的排出；③心理护理：免疫治疗期间，会因疼痛、皮疹、瘙痒等不良反应可能出现恐惧、焦虑等不良情绪，为缓解患者的不良情绪，护士还应对患者及家属进行必要的心理疏导及健康宣教，可采用倾听、音乐疗法、正念减压等方式；⑤皮肤清洁的指导：勤剪指甲，避免划伤；保持皮肤清洁、干燥，使用温和且无刺激性的肥皂或清
