四氢原小檗碱类化合物(tetrahydroprotoberberines,THPB)是中药中常见的生物碱类活性成分,广泛分布于罂粟科､小檗科(Berberidaceae)､防己科(Menispermaceae)､毛茛科(Ranuculaceae)､芸香科(Rutaceae)和番茄枝科(Annonaceae)等植物中｡THPB具有共同的母核特征:由共用1个氮原子的2个异喹啉环稠合而成的四环结构,其中A环和D环为芳香环,在其C2､C3､C9､C10有含氧的基团取代,最常见的取代基为甲氧基､羟基或二氧亚甲基｡C14为手性碳,由此形成旋光异构体｡在天然产物中大多数为左旋体(l-isomer)或消旋体(dl-isomer),极少有右旋体(d-isomer)｡代表化合物为左旋延胡索乙素(levo-tetrahydropalmatine,l-THP,1)､左旋千金藤啶碱(levo-stepholidine,l-SPD,2)､左旋斯氏紫堇碱(l-scoulerine,l-SLR,3)和D,L-govadine(4)｡
自金国章发现l-THP具有安定作用以来,THPB类化合物的中枢神经系统及心血管系统药效研究一直为该领域的研究热点｡
1镇痛作用
THPB类生物碱中的l-THP(颅痛定,罗通定)作为镇痛药物应用于临床治疗已有几十年的历史,广泛用于胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛､月经痛､分娩后宫缩痛等的治疗｡长期以来,抑制多巴胺D 2受体的活性被认为是l-THP发挥镇痛作用的机制之一｡尽管l-THP对阿片受体没有亲和力,但它能够促进内源性阿片肽,如脑内内啡肽(END)､脑啡肽(ENK)或强啡肽(DYN)以及脊髓及脊椎以上END或ENK的释放｡此外,已知脊髓水平上的强啡肽与镇痛类药物的镇痛效应有关｡因此,这些内源性阿片肽至少部分与l-THP的镇痛作用的发挥有关｡
最近有报道指出,去氢紫堇鳞茎碱(dehydrocorybulbine,DHCB)与l-THP的结构类似,具有镇痛活性,其镇痛机制也主要通过抑制多巴胺受体发挥作用,同时μ阿片受体,也是其发挥镇痛作用的一个受体靶点,但是DHCB对多巴胺受体有较高的选择性｡Gadhiya等研究THPB类化合物C10位取代基对多巴胺受体和σ受体的亲和力时发现,C10位甲氧基或乙氧基取代的化合物对σ受体和D 3受体表现出较高的亲和力｡推测,阿片受体也可能是THPB类药物发挥镇痛作用的靶点之一｡
近年来对THPB类生物碱治疗神经病理性疼痛及其机制有较多文献报道｡王殊秀等研究l-THP对坐骨神经慢性压迫损伤神经病理性疼痛(CCI)模型大鼠的镇痛作用,结果显示l-THP对CCI模型大鼠的镇痛活性较好,其机制与抑制海马脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的表达有关｡姜海波等建立小鼠CCI神经病理性疼痛模型,研究延胡索乙素(THP)的镇痛作用及其可能机制｡
将小鼠随机分为假手术组(S组)､CCI组(C组)､延胡索乙素组(L组)｡依据神经病理性疼痛的诱发和持续时间将L组又分为诱导期组､诱导维持期组､长程低剂量组｡诱导期组于疼痛诱导期(0~5 d)､诱导维持期组于疼痛诱导期及维持期(0~5 d;14~19 d)给予THP(45 mg·kg-1,ip,qd),长程低剂量组从术后即开始给予THP(15 mg·kg-1,ip,qd)至实验结束｡结果显示,在疼痛诱导期､诱导维持期应用高剂量THP以及长程低剂量THP均能缓解CCI模型小鼠神经病理性疼痛,上调脊髓背根神经节Cavl.2亚基的表达水平可能是THP发挥镇痛作用的机制之一｡
化疗药物导致的癌痛是临床肿瘤治疗过程中的常见症状｡宫登辉等以长春新碱诱导建立神经痛模型,发现l-THP能够降低脊髓内TNF-α和IL-1β因子的表达,提高化疗痛大鼠的痛阀值,认为降低脊髓内TNF-α和IL-1β因子的表达可能是l-THP发挥抗神经痛作用的机制之一｡Guo等以奥沙利铂诱导建立神经痛模型,发现l-THP具有潜在抗神经痛作用,且不产生运动障碍等副作用｡将l-THP(4 mg·kg-1)与选择性多巴胺D 1受体抑制剂SCH23390(0.02 mg·kg-1)同时给药,l-THP的抗神经痛活性消失,表明l-THP抗神经痛作用可能由多巴胺D 1受体介导｡Zhou等建立小鼠脊髓神经结扎(SNL)神经病理性疼痛模型及弗氏完全佐剂诱导炎症痛模型研究l-THP的镇痛作用,发现SCH23390能拮抗l-THP的镇痛作用,认为l-THP可能通过提高多巴胺D 1受体介导的多巴胺能的传递发挥镇痛作用｡
Zhang等首次从延胡索中分离得到了2个具有κ-阿片受体激动作用的N-甲基取代的THPB类化合物——N-甲基四氢非洲防己碱(N-methyltetrahydrocolumbamine,5)和N-甲基四氢黄连碱(N-methyltetrahydrocoptisine,6)｡药理实验表明,化合物5和6分别为κ-阿片受体的激动剂和部分激动剂,EC 50分别为(1.7±0.48)×10-4mol·L-1和(2.2±0.79)×10-4 mol·L-1｡同时,它们的κ-阿片受体激动活性可被阿片受体抑制剂纳洛酮所抑制｡μ-和κ-阿片受体激动剂均具有镇痛活性,而κ-阿片受体激动剂的副作用较少,具有较好的镇痛应用前景｡酸敏感离子通道(ASICs)是一类广泛存在于细胞膜上的通透阳离子的蛋白复合体,在感受体液pH值､调控痛觉等多项生理功能方面有着重要作用｡Liu等研究发现l-THP能够通过降低小鼠背根神经节中由ASICs介导的H+-门控电流的幅度､下调质子量效曲线､降低由酸刺激引起的小鼠背根神经节神经元的膜兴奋性､降低胞外酸化引起的细胞膜的去极化程度以减少动作电位的产生等抑制小鼠背根神经节神经元中ASICs的功能活性,起到缓解体内酸中毒引起的疼痛的作用｡这一研究结果为l-THP外周镇痛作用提供了一个新的可能的机制｡
2抗精神病作用
Lapish等在D,L-govadine临床前实验研究中发现,D,L-govadine对多巴胺受体和去甲肾上腺素受体具有较高的亲和力,具有抗精神病和改善患者认知能力的作用｡Ashby等以条件性回避反应(CAR)实验评估间歇性重复给予D,L-govadine对精神病的治疗效果｡以重复测定CAR为指标,发现D,L-govadine与非典型的抗精神病药物氯氮平和奥氮平相比,具有药效作用稳定持久且不会产生耐受性的特点,显示出良好的抗精神病治疗的应用前景｡MK-801(地佐环平/地卓西平)能够呈剂量依赖性地损伤配对联想学习(PAL)的能力,Lins等通过MK-801快速给药构建小鼠的PAL损伤模型,以给药后小鼠的PAL状况为指标,测定D-govadine和L-govadine对于改善精神病认知障碍的作用｡
结果显示,与D-govadine和阳性对照药物氟哌啶醇相比,L-govadine(1.0 mg·kg-1)能够抑制MK-801造成的认知障碍损伤;但随着给药剂量的增加,L-govadine也能引起认知障碍的损伤,认为这可能与L-govadine在抑制多巴胺D 2受体的同时又能够增加伏隔核(NAcc)和内侧前额叶皮质(MPFC)中多巴胺的流出有关｡
THPB类化合物还具有抗焦虑､抗抑郁等方面的作用｡外伤性应激能够引起下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统的混乱造成创伤后应激障碍(PTSD)｡Lee等通过单一刺激(SPS)建立小鼠PTSD模型,证明l-THP有助于预防和治疗PTSD引起的焦虑和抑郁等方面的症状｡
3抗药物成瘾作用
