骨肉瘤热化疗2例分析

【关键词】 骨肉瘤 骨肉瘤是高度恶性的间叶组织肿瘤，好发于青少年和年轻成人，特点是恶性肉瘤基质细胞产生骨样基质，在局部呈侵袭性生长并且易发生转移，生存期短、致残率高。我们在2001年采用热化疗治疗2例骨肉瘤患者，收到较好效果，现报告如下。 1 病例介绍 例1，患者，男，17岁。以左上肢肿痛不适1个月，加重10天入院。体格检查：左上肢上段前外侧部有一约6 cm×6 cm包块，压痛明显，无波动感，表浅血管怒张，肤色略红，皮温略高。左肱骨正侧位片：左肱骨中上段明显膨大，髓腔密度斑片状不规则增高，夹杂小斑点样低密度影，相应骨皮质模糊，病灶上下范围约12 cm，与正常骨质分界不清，局部可见明显软组织块影，其上下可见：“Codman三角”样骨膜反应。胸部X线平片示：未见异常。初步诊断：左肱骨上段骨肉瘤。实验室检查：血WBC 9.6×109/L，ESR 32 mm/h，碱性磷酸酶220 u/L。活组织检查病理诊断：左肱骨上段骨肉瘤。在给予阿霉素、顺铂化疗同时采用NRL-001内生场型热疗机热疗，1次/3 d，共计6次，共4个周期。复查碱性磷酸酶、ESR正常。左肱骨正侧位片：病灶上下范围约7 cm。继续给予放疗，患者生存5年。 例2，患者，男，21岁。左大腿肿痛，活动障碍3个月，发现局部包块10天入院。体格检查：左大腿上段前外部有一约6 cm×4 cm包块，压痛明显，无波动感，表浅血管怒张，肤色正常，皮温略高。左股骨正侧位片：左股骨中上段轻度膨大，髓腔密度斑片状不规则增高，夹杂小斑点样低密度影，相应骨皮质模糊，病灶上下范围约11 cm，与正常骨质分界不清，局部可见明显软组织块影，其下方可见：“Codman三角”样骨膜反应。初步诊断：左股骨上段骨肉瘤。实验室检查：血WBC 7.3×109/L，ESR 70 mm/h，碱性磷酸酶320 u/L。活组织检查病理诊断：左肱骨上段骨肉瘤。在给予阿霉素、顺铂化疗同时采用NRL-001内生场型热疗机热疗，1次/3 d，共计6次。共4个周期。复查碱性磷酸酶、ESR正常。左肱骨正侧位X线片：病灶上下范围约6 cm。继续给予放疗，患者生存5年。 2 讨论 目前认为热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)不仅与肿瘤免疫有关，而且与转移、预后及化疗后的耐药有关［1，2］。经大量动物实验及临床观察表明，将哺乳动物组织加热升温至41.5 ℃～45 ℃，并维持10 min以上，肿瘤细胞就会失去活性并死亡。此外，肿瘤内部微结构和生理环境因素，如血管结构紊乱，毛细血管受压，有血窦形成(以及这些结构造成血流停滞，血流量降低，肿瘤缺氧，pH值降低，瘤内静脉压增高)等，导致癌细胞比正常细胞有更强的热敏性。所以热的细胞毒性作用以及肿瘤细胞的热敏感性这两个特点为肿瘤热疗奠定了生物学基础，为临床肿瘤热疗提供了依据。20世纪80年代后期至90年代中期，肿瘤热疗分子生物学的研究如热休克蛋白，从其热耐受的一面，注重到它刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫的治疗机制上。热疗后肿瘤细胞变性，坏死的分解产物被机体吸收，作为一种抗原刺激机体的免疫系统产生抗肿瘤免疫。而膜结构相关理论认为，高温能够增强膜脂流动性，使镶嵌在细胞膜脂质双分子层中的抗原流动性增加，抗原积聚在液性细胞膜表面，使肿瘤抗原暴露，有利于抗体和补体与抗原结合。另外，高热也可直接作用于免疫系统或通过改变靶细胞性状促进淋巴细胞增生和细胞介导的免疫反应。临床的大量资料证实，在热作用原发肿瘤后，不但原位瘤体迅速缩小和消失，而转移灶也随之缩小或消失，另一部分患者经温热治疗后瘤体生长受到抑制，带瘤生存数年。 热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用，其机制是［3］：(1)热疗促进药物进入肿瘤细胞。药物在肿瘤细胞内达到一定有效药物浓度是发挥作用的前提。细胞通常可以通过药泵将药物泵出细胞外，保护细胞免受损伤。热疗可以促进药物通过细胞膜进入细胞。(2)热疗促进药物诱发肿瘤细胞凋亡。很多化疗药物可以通过不同机制最终诱发细胞凋亡，热疗可以促进这一进程。(3)热疗易在肿瘤组织中心部位达到较高的温度，中心部位酸性环境下热疗更易诱发肿瘤细胞凋亡。肿瘤周边部位血供较多，化疗药物容易到达，对周边部位化疗具有优势。因此，热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部。顺铂是最早发现与热疗有协同作用的药物之一，该药通过与DNA结合引起内部或DNA之间交连和(或)DNA与蛋白质之间交连，发挥细胞毒作用。热疗可以促进DNA与铂的结合，并可使药物到达细胞内的浓度增加，还可以抑制顺铂作用后细胞对DNA的修复过程。对于顺铂耐药的肿瘤细胞，热疗也能够增加细胞内药物浓度，有助于克服耐药。41 ℃～43 ℃的顺铂与热疗的协同效应较为理想。 ［参考文献］ 1 Uozaki H, Ishida T. Expression of heat shock proteins in osteosarcoma and its relationship to prognosis. Path Res Pract,2000,196:665-673. 2 Trieh K, Lechleither T, Lang S, et al. Hear shck protein 72 expression in osteosarcomas correlates with good respones to neoadjuvent chemotherapy. Human Path,1998,29:1050-1055. 3 Takahashi I, Emi Y, Hasuda S, et al. Clincal application of hyperthermia combined with anticancer drugs for the treameat of solidtumors. Surgery,2002,131(1Suppl):78-84.